[发明专利]一种孟鲁司特钠中间体化合物

说明书

本发明提供了一种新的孟鲁司特钠的中间体化合物及其制备方法，该中间体化合物稳定性较好，便于保存，以该中间体化合物作为孟鲁司特钠的起始物料，合成孟鲁司特钠收率高，纯度好；该中间体化合物结构式如下所示：

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠中间体化合物。

背景技术

孟鲁司特钠是由美国默克公司开发，1998年通过美国FDA批准，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，而后在加拿大和美国等相继上市。孟鲁司特钠为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。孟鲁司特钠的化学名称为：1-(((1-(R–(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，结构如式I所示：

关于孟鲁司特钠的合成文献专利报道较多，主要有以下几种合成路线：

专利EP0737186B1公开的技术路线为：二醇化合物经羟基选择性保护得甲磺酸酯关键中间体(2-(2-(2-3(S)-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酸基氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氢呋喃，然后在碳酸铯催化下与侧链(1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯)进行酯交换反应，最后脱保护基，氢氧化钠作用下，水解甲醇酯得到孟鲁司特钠。该方法需要多次引入保护基，步骤长，中间体化合物较难纯化，

专利US2005107612报道了另一种制备孟鲁司特钠的方法：手性醇化合物与甲磺酰氯反应得甲磺酰化中间体，该甲磺酰化中间体与1-巯甲基环丙烷-1-乙酸在甲醇钠或丁基锂存在下直接缩合，得偶联中间体。反应结束后加入二环己烷胺，形成二环己烷胺盐晶体析出。该胺盐直接与氯甲烷的格氏试剂反应，通过反复过滤得到纯的孟鲁司特酸，后与氢氧化钠成盐得产品。该工艺是在格氏反应时把侧链羧基用胺盐保护，从而阻止其与格氏试剂反应，同时省去酯的水解步骤，但是，此工艺总收率低，不到20％，

CN101558042、CN101808998两项专利公开的是同一类技术路线：在碱性条件下、离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法：

该路线所述的反应是在离子液存在下进行，但离子液极易吸水，使得反应的操作条件苛刻，后处理也比较麻烦；另外，离子液体价格昂贵，因此，此方法也不适合工业化生产。

CN105294556A公开的技术路线，都是使用二苯氧基磷酰氯作为亲电试剂与手性醇羟基反应，制备孟鲁司特中间体的方法，二苯氧基磷酰氯作为手性醇羟基的保护基，原子经济效益较差，产生“三废”多，该技术不利于产业化生产，

CN106831863A公开了一种二取代氧基磷酰氯化合物，并以其制备孟鲁司特酸的方法，发明人按照其公开的方法制备的获得的油状二取代氧基磷酰氯化合物，纯度较低；利用油状二取代氧基磷酰氯化合物制备的孟鲁司特酸也为油状物，经HPLC分析纯度较低。

虽然，孟鲁司特钠已经批准生产有较长的时间，但是，生产工艺还不够成熟，特别是在目前环保压力较大的情况下，开发绿色环保工艺，具有较大意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明第一方面，提供了一种孟鲁司特钠中间体化合物，其结构如式II所示：

本发明第二方面，提供一种孟鲁司特钠中间体化合物II的制备方法，包括以下步骤：