[发明专利]一种治疗慢性肾炎的脂质体-纳米粒复合体

说明书

本发明提供了一种经抗体修饰的具有脂质外壳和纳米粒核心的脂质体‑纳米粒复合体(Liposome‑nanoparticle hybrids，LNHy)，它以荷电的纳米粒作为内核，表面包被相反电荷的脂质体磷脂双分子层形成具有核‑壳的类细胞结构。该复合体具有靶向能力，可包载对慢性肾炎具有预防和/或治疗作用的抗炎药及抗纤维化药物，从而实现对慢性肾炎双调控的有效治疗作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种经抗体修饰的载双药脂质体-纳米粒复合体及其用于治疗慢性肾炎的用途。

背景技术

慢性肾炎(Chronic glomerulonephritis，CGN)是一种多病因引起的慢性肾小球病变，具有患病率高、隐匿性强等特点。部分患者首次确诊时，肾脏损害已处于不可逆转阶段。免疫炎症损伤是CGN的主要发病机制，通过诱发免疫复合体在肾小球沉积，逐步发展至肾脏纤维化，最终引发慢性肾衰竭，危及患者生命。目前，CGN尚无特效药物根治，为了控制炎症反应，需要长期服用糖皮质激素类或其他免疫抑制类药物。然而，长期服用上述药物不仅会引发严重的肾外毒性，还可能诱发终末期肾病。而且，单一使用这类药物抗炎治疗并不能逆转部分已经开始纤维化的病变组织，使得CGN难以获得良好的预后。

美国肾病协会的报道指出，肾小球系膜细胞(Mesangial cells，Mcs)增生及成纤维化作为CGN的基本病理过程，是对损伤作出的早期成纤维化反应，是CGN进展到终末期肾病的基本步骤，是肾脏纤维化的早期病灶，所以Mcs是治疗CGN的理想靶点。为了建立针对Mcs病灶的肾小球肾脏靶向给药系统，Tuffin等人首次提出用免疫脂质体靶向治疗Mcs病变的可能并阐述了研究意义(Tuffin,G.,Waelti,E.,Huwyler,J.,Hammer,C.,Marti,H.P.,2005.Immunoliposome targeting to mesangial cells:a promising strategy forspecific drug delivery to the kidney.Journal of the American Society ofNephrology:JASN 16,3295-3305)；Scindia等人进一步提出利用肾小球生理结构特点，以Mcs为靶点，通过控制普通聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)化的免疫脂质体粒径大小，但结果显示这种脂质体靶向效率比较低，易蓄积在肝、脾等器官(Scindia,Y.,Deshmukh,U.,Thimmalapura,P.R.,Bagavant,H.,2008.Anti-alpha8 integrinimmunoliposomes in glomeruli of lupus-susceptible mice:a novel system fordelivery of therapeutic agents to the renal glomerulus in systemic lupuserythematosus.Arthritis and rheumatism 58,3884-3891)；Choi等人亦尝试制备系列不同粒径大小的普通PEG化金纳米粒(75±25nm)，考察其在正常小鼠体内被Mcs摄取的规律(Choi,C.H.,Zuckerman,J.E.,Webster,P.,Davis,M.E.,2011.Targeting kidneymesangium by nanoparticles of defined size.Proc Natl Acad Sci U S A 108,6656-6661)。然而，以上研究不仅忽视了在肾小球损伤情况下，有效滤过区域和系膜支撑区域孔径会变化的特点，使所得到的规律不适用病理条件下治疗药物的剂型设计，而且由于网状内皮系统(RES)对普通PEG化纳米粒的大量捕获(约占给药剂量的40-80％)，使得纳米粒在Mcs的蓄积仅占给药剂量的1-4％，远未达到靶向给药的目的。国内，樊梅采用了TRX配基修饰的PEG化脂质体探索靶向Mcs的可能，结果发现不仅配基毒性较大，而且脂质体靶细胞的蓄积也很不理想(樊梅.脒修饰的载雷公藤甲素阳离子脂质体的肾小球靶向给药系统研究.硕士毕业论文.2015)。目前，如何进一步减少机体RES对载体的捕获，提高靶向效率增加其在Mcs的蓄积，仍是一个关键性的问题。