[发明专利]氧杂螺环膦-噁唑啉配体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了氧杂螺环膦‑唑啉配体及其制备方法和应用，所述氧杂螺环膦‑唑啉配体为式(3)所示的化合物或式(3)所示化合物的立体异构体，该配体与金属铱催化剂络合后可以形成催化性能良好的催化剂络合物，可用于不对称还原反应，尤其是氯卡色林中间体及其类似物的还原反应，

技术领域

本发明涉及催化反应配体技术领域，具体涉及氧杂螺环膦-噁唑啉配体及其制备方法和在不对称合成氯卡色林中的应用。

背景技术

膦-噁唑啉配体是一种兼具膦配体和氮配体特点的优势配体，可应用于多种不对称催化反应(Li，M.-L.；Yang，S.；Su，X.-C.；Wu，H.-L.；Yang，L.-L.；Zhu，S.-F.；Zhou，Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2017，139，541；Trifonova，A.；Diesen，J.S.；Chapman，C.J.；Andersson，P.G Org.Lett.2004，6，3825)。随着不对称科学的发展，越来越多的膦-噁唑啉配体被研发出来，将它们应用于上市药物和/或其类似物的合成，可以使工艺路线更简单、药物成本更低。

盐酸氯卡色林(Lorcaserin)，美国艾尼纳(Arena)制药公司开发的一种作用于5-HT_2C受体的减肥药，于2012年6月27在美国获批上市，其原料药为一种手性分子，具体结构如下：

目前，合成盐酸氯卡色林的工艺路线主要为以下两种，

路线一：可示例性地参见New J.Chem.，2019，43，16876-16880，从消旋的2-(3-氯苯基)环氧乙烷出发经过六步合成盐酸氯卡色林，

该路线的起始原料2-(3-氯苯基)环氧乙烷价格昂贵，且只有一种构型会参与反应，成本高、收率低；第二步使用易燃易爆的三甲基铝，并要求在-78℃反应，危险系数高、耗能大。

路线二：可示例性地参见Adv.Synth.Catal.2016，358，4049，从间氯苯乙酮开始合成盐酸氯卡色林，

该路线反应步骤长，总收率低、耗时长，产品ee值不高。

从上可知，盐酸氯卡色林原料药现有的合成路线均存在明显缺陷，是否可以开发出一种适合于该手性药物制备的催化剂配体，便成为了当下膦-噁唑啉配体研发的热点之一。

发明内容

定义

为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。

术语“C₁-C₆烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、正己基、异己基等。

术语“C₁-C₆烷氧基”表示C₁-C₆烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C₁-C₆烷基”具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-l-丁氧基、2-甲基-l-丁氧基，等等。

术语“C₁-C₆卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。