[发明专利]依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法

权利要求书

1.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，即N¹,N²-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(1)的制备方法，其特征在于，具体技术方案如下：

将2-氨基-5-氯吡啶和卤代烃混合，加入缚酸剂，降温至0℃-10℃，缓慢滴加草酰氯，滴毕，在0℃-40℃进行保温反应6h-12h；反应结束后，加入水搅拌，过滤即得化合物(1)粗品，最后使用非质子极性溶剂打浆纯化所得的化合物(1)粗品。

2.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-5-氯吡啶：草酰氯：缚酸剂＝1:0.5-1:1-1.2。

3.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述卤代烃选自三氯甲烷和二氯甲烷中的一种。

4.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种。

5.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种。

6.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于，具体技术方案如下：

将依度沙班(3)粗品悬浮于醇-水混合液中，加入对甲苯磺酸，升温至50℃-70℃搅拌溶清，加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，滤液析晶过滤得到依度沙班对甲苯磺酸盐水合物(2)。

7.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。

8.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述依度沙班粗品：活性炭＝1:0.03-0.1。

9.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述活性炭的吸附时间为0.5h-1h。

10.一种依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，其特征在于，具体技术方案如下：

使用Waters Xbridge C18 4.6mm×250mm(5μm)或等同色谱柱，以添加酸性试剂的磷酸盐缓冲液作为流动相A，以流动相A和乙腈的混合液作为流动相B，以二甲基亚砜和乙腈的混合液作为稀释液；所述流动相B中流动相A和乙腈的体积比为20：80；所述稀释液中二甲基亚砜和乙腈的体积比为90：10。

11.一种根据权利要求10所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，其特征在于：所述酸性试剂选自磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。