[发明专利]一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗逆转录病毒药物组合物，所述药物组合物包含核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的重量比为4∶1。还公开了所述组合物的制备方法，在制备方法中以等离子体改性介孔二氧化硅为载体制备多替拉韦‑改性介孔二氧化硅固体分散体，改善了多替拉韦的生物利用度；将片剂设计成包芯片并在片芯上设置渗透孔，提高了片芯中主药多替拉韦的溶出速度，使得多替拉韦和恩曲他滨两种主药溶出速度同步，增加了两种主药的协同作用，提高了片剂的稳定性，增强了疗效，制得的复方包芯片生物利用度高、有效成分溶出效果好、稳定性好、有关物质含量少。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体是一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法。

背景技术

艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS），即获得性免疫缺陷综合征，是由人体免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）感染所引起的一种传染病。HIV病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属反转录病毒的一种。

目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标：一是把艾滋病从绝症变成慢性病，患者只要坚持用药而且不产生耐药性，就可以健康地生活；二是把患者体内的HIV病毒载量降低到很低的水平、变成“可控可防的慢性病”。

恩曲他滨（FTC）是一种最新的核苷类逆转录酶抑制剂，于2003年经美国FDA批准上市，作用机制类似于拉米夫定，较拉米夫定抗病毒活性更好、安全性更高，通过细胞内酶的作用多步磷酸化，形成5’-三磷酸恩曲他滨，通过竞争自然底物抑制HIV-1逆转录酶，同时渗入到病毒DNA合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。多替拉韦（DTG）为HIV整合酶抑制剂，具有较高的选择性和较低的毒性，药物治疗安全性高，是近年来HIV药物研究领域的热点，通过阻断HIV 病毒DNA整合至人免疫细胞（T细胞）的遗传物质中，从而限制HIV的复制。

在服药期间，由于主观和客观的原因，患者常常会在服药时间、剂量和疗程等方面出现不能按医嘱服药的情况，这种服药顺应性下降导致疗效和安全性下降的研究报告已很多见。而且，长期服用单方药剂，容易产生HIV病毒的突变，从而病毒产生耐药性，不利于病情的稳定，因此，世界卫生组织（WHO）和美国食品药品监督管理局（FDA）等多个艾滋病抗病毒治疗指南均推荐使用复方制剂，减少服药次数、提高患者的顺应性、降低病毒的耐药性。

经检索，目前市场还没有恩曲他滨和多替拉韦复方制剂药物在销售，中国专利目前还没有公开恩曲他滨和多替拉韦组合物及制剂的制备方法，而且两者复合的组合物中，恩曲他滨为易溶性原料，外观性状为白色、类白色粉末或结晶性粉末，无味无臭，易溶于水。多替拉韦在水中溶解度极小，为95mg/L，多替拉韦经过口服给药后，它的释放或溶出较为缓慢，生物利用度较低。因而采用常规的片剂制备工艺制备的恩曲他滨和多替拉韦复合片剂的溶出速度不同步，会降低两种主药的协同作用效果，从而降低疗效，因此本申请将片剂设计成包芯片。

为了克服难溶性药物水溶性差的缺点，目前常常将这类药物制备成盐、药物前体、络合物、胶束、微乳、纳米乳、纳米混悬剂、固体脂质纳米粒以及固体分散体等。药物的固体分散体是一种应用较为广泛的药物制剂技术，它可以延缓或控制药物释放、增加难溶性药物的溶解度和溶出率、提高药物的化学稳定性。但固体分散体存在载药量小、长期储存后易老化等缺点。作为一种新型纳米材料的典型代表，介孔二氧化硅( mesoporous silicananoparticles，MSN) 具有良好的生物相容性、物理化学稳定性、可控的孔道结构、较高的比表面积和孔容积以及易于功能化修饰等特性，目前已成为药物传递和生物医学等领域的研究热点之一。因而，将多替拉韦装载到MSN的纳米级孔道中，可实现多替拉韦药物的高度分散，从而提高多替拉韦的溶出速度和生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。