[发明专利]具有还原响应性的聚合物前药胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有还原响应性的聚合物前药胶束及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域，应用如下前药聚合物制备而成，所述前药聚合物具有式(Ⅰ)所示的结构；以7‑7’‑二硫代二庚酸和碳酸二‑3‑氨基苯甲酯为原料，1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、2‑(7‑氧化苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，N,N‑二异丙基乙胺为催化剂，利用微波技术实现缩聚，通过聚乙二醇化后制备聚合物前药胶束，制备工艺快速简便，绿色环保，具有批量生产的潜力，而且针对人结肠癌细胞具有很好的治疗效果，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有还原响应性的聚合物前药胶束及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在基因的表观遗传调控方面发挥了重要作用，目前已经有大量的研究表明，肿瘤的发生发展与HDAC的过度表达或活性异常有紧密的联系。目前已经有很多研究和临床治疗手段将HDAC作为肿瘤治疗的靶标。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)能够抑制组蛋白的去乙酰化过程，还能在其他生物过程如细胞周期、血管新生、免疫调节和凋亡等生理过程发挥作用。

众所周知，肿瘤的发生发展是受多信号通路调控的，各通路之间是相互制约相互影响的。因而，单一的药物靶点并不能取得预期的治疗效果。HDACi与其他药物联合使用，可发挥多靶点的双重抑制作用，表现出良好的协同效果。因此，HDACi和其他抗癌药物联合使用已成为研究的热点。然而，尽管目前已经有一批HDACi药物上市，但HDACi在临床应用中仍然存在一些问题：1)HDACi治疗窗口窄，有效血药浓度难以维持；2)毒副作用明显，容易产生严重的不良反应；3)联合用药时，由于药物的理化性质的差异使药物在体内的分布情况以及代谢速率不同，从而导致药物分子到达病灶部位的浓度难以达到有效治疗浓度；4)治疗方案难以实现普遍化。

聚合物前药应用于纳米药物和联合用药领域的研究为解决这些问题提供了理论依据。聚合物前药通过将小分子药物大分子化，从根本上改变了药物在体内的分布和代谢特征，为药物给药方式、递送方式和协同方式提供了新的视角。尽管如此，聚合物前药仍然存在制备方法繁琐不能保证聚合物前药均一性、化学键不能在肿瘤环境中快速断裂等问题，从而限制了该方法的应用，因此新的聚合物前药体系仍需要继续研究。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的上述不足，提供一种具有还原响应性的聚合物前药胶束及其制备方法和应用。

本发明采用的技术方案：

本发明的第一个目的是提供一种具有还原响应性的聚合物前药胶束，应用如下前药聚合物制备而成，所述前药聚合物具有式(Ⅰ)所示的结构：

其中，x＝6～23；上述结构的缩写为mPEG₂₀₀₀-mMAP_n-mPEG₂₀₀₀(n＝2x，m表示羟甲基在苯环的间位，m表示PEG₂₀₀₀的端基是甲氧基)；

所述聚合物前药胶束含有S-S键，S-S键在还原环境下会发生断裂，裂解生成式(II)化合物，中文名称为7-巯基-N-(3-羟甲基苯基)庚酰胺，缩写为mMAP，该化合物具有抑制HDAC以及肿瘤增殖的作用，所述聚合物前药胶束在肿瘤微环境中裂解出mMAP，从而发挥抑制HDAC以及肿瘤增殖的作用，提高了药物稳定性，同时该聚合物前药胶束也可作为药物载体，用于负载抗肿瘤药物，在肿瘤微环境中不仅能裂解出mMAP，而且能释放出抗肿瘤药物，提高了肿瘤细胞抑制效果：

本发明的第二个目的是提供上述具有还原响应性的聚合物前药胶束的制备方法，包括以下步骤：

S1、式(Ⅸ)化合物与羰基二咪唑通过取代反应生成式(Ⅹ)化合物；

S2、将式(Ⅸ)化合物溶于溶剂，0℃下加入氢化钠，再加入式(Ⅹ)化合物，通过取代反应生成式(Ⅺ)化合物；