[发明专利]磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，所述抑制剂为为如下结构的式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐，化学名为：[3‑(4‑氯苯基)‑4H‑茚并[1,2‑c]吡唑‑1‑基]‑乙酸，本发明的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在体外可有效抑制磷酸二酯酶活性，IC₅₀值为3.550±0.8795μmol/L，对磷酸二酯酶PDE2具有良好的抑制效果，具有潜在的治疗PED2障碍疾病的作用，可望作为活性成为用于制备治疗PDE2障碍疾病的药物，尤其可望用于制备治疗精神病或神经病的药物，具有药用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用。

背景技术

1958年，Rall和Sutherland等人首次发现环磷酸腺苷(Cyclic adenosine 3’,5’monophosphate，cAMP)；1963年Ashman等人发现了环磷酸鸟苷(cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate，cGMP)。自此，关于环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的研究得到了越来越多人的关注。

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在细胞内通过控制离子通道的方式来调节基因表达，是细胞内重要的第二信使，并与众多生理功能的实现有关，例如学习记忆、细胞周期调控、细胞分化、增殖、炎症过程、平滑肌收缩放松、视觉信号转导和代谢功能，如类固醇合成、胰岛素分泌、糖原合成和脂肪生成等。

细胞内cAMP和cGMP的水平由相应的环化酶和磷酸二酯酶(Phosphodiesterases,PDEs)控制，使其浓度维持在对信号响应的最佳范围内。腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶分别催化体内的ATP和GTP转化为cAMP和cGMP，提高第二信使的浓度；而PDEs是体内唯一可以将cAMP和cGMP水解为非活性物质5-AMP和5-GMP的酶家族，可降低第二信使的胞内浓度。因而PDE可以作为多种疾病药物作用的靶点，通过阻断PDE对cAMP/cGMP的水解过程，维持第二信使的胞内浓度，逆转疾病过程中其浓度的下降，从而达到疾病治疗的效果。

环状核苷磷酸二酯酶包含至少11种结构相关但功能不同的基因家族(PDE1-PDE11)。高水平的PDE将导致视觉退化，充血性心衰，忧郁，哮喘，勃起障碍和炎症。选择性的PDE抑制剂在抑制血小板的凝聚，治疗忧郁症，帕金森疾病以及学习障碍等方面发挥很重要的作用。每一种家族又有不同的异构体和剪接变种共有21个基因产物，编码这11种PDE蛋白家族。如PDE1中有PDE1A，PDE1B，PDE1C等。

PDE2(Phosphodiesterase2)作为PDEs同工酶家族中的一员，只有一种亚型(PDE2A)，且为同源二聚体结构，具有同时水解cAMP和cGMP的双重作用。PDE2主要分布于人体的中枢神经系统中，在大脑皮质层及海马区中表达较多，研究表明，PDE2可参与中枢神经系统疾病的调节，并且相应的PDE2抑制剂具有治疗抑郁、焦虑和学习记忆障碍的相关中枢神经系统疾病。PDE2抑制剂可以通过抑制PDE2蛋白活性，进而升高cAMP和cGMP水平，进而改善轻度认知损伤及与年龄相关的记忆力障碍疾病，同时也能够抑制血栓形成，可以用来治疗癌症、痴呆、血液病症。已有的PDE2抑制剂主要有EHNA、BAY60-7750、和双嘧达莫等，但是还没有药物上市。因此希望能开发新的PDE2活性抑制剂，为后期药物开发提供帮助。

发明内容

为了治疗PED2障碍疾病的技术问题，而提供磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用。本发明的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在体外可有效抑制磷酸二酯酶活性，具有潜在的治疗PED2障碍疾病的作用，可望作为活性成为用于制备治疗PDE2障碍疾病的药物，尤其可望用于制备治疗精神病或神经病的药物，具有药用前景。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：