[发明专利]S100A8\A9二聚体活性抑制剂在防治或诊断冠状病毒感染中的用途

说明书

本发明公开S100A8\A9二聚体活性抑制剂在防治或诊断冠状病毒感染中的用途。本发明应用恒河猴和人源ACE2转基因小鼠，建立SARS‑CoV2肺部感染动物模型，并探究在SARS‑CoV2感染早期机体发生的固有免疫特征，发现S100A8蛋白是启动炎症风暴的根源，并成为SARS‑CoV2感染患者早期诊断的免疫指标。随后，通过抑制S100A8/S100A9二聚体的功能最终抑制组织中病毒滴度，炎症水平下降，证明二聚体抑制剂可以作为防治冠状病毒感染的有效药物。

技术领域

本发明涉及领域医药领域，具体涉及S100A8\A9二聚体活性抑制剂在防治或诊断冠状病毒感染中的用途。

背景技术

冠状病毒是一种以蝙蝠和禽类为主要宿主的单链RNA病毒。在近几十年中，几种冠状病毒突破了蝙蝠与人类的物种界限，严重危害了人们的生命安全，造成了很大的社会恐慌。2003年SARS-CoV导致的严重急性呼吸综合征最终导致8096例感染以及774例死亡；2012年MERS-CoV导致的中东呼吸综合征最终导致2494例感染以及858例死亡。2020年SARS-CoV2在世界各地均发现了大范围的疫情爆发，成为了进100年来最为严重的自然灾害。世界各国疫情持续爆发，疫情常态化对世界经济也造成极大冲击。因此，针对新型冠状病毒感染导致肺炎的防治问题成为了科研界的共同难关。

普遍而言，病毒疫苗是预防病毒传播的通用手段。然而不同于其他病毒，冠状病毒因其自身的特殊性导致人体对包括灭活和减毒活疫苗在内的几种疫苗产生的抗体具有ADE(antibody-dependent enhancement)效应，难以保护机体抵抗病毒入侵。同样，病毒抗体也是治疗病毒感染的最后手段，而针对冠状病毒特异靶点的抗体因为ADE效应的存在，无法清除病毒。因此，在难题得以解决以及有效的疫苗研制出来之前，新型冠状病毒肺炎的早期诊断以及对症治疗是控制疫情的重中之重。

关于新型冠状病毒肺炎的对症治疗，目前人们的关注点大部分在新型冠状病毒引起的特异性固有免疫表型以及炎症风暴方面。首先是炎症表型，人体在应对常见病毒感染的情况下，一般会出现淋巴细胞的上升，中性粒细胞不变或减少的血象。而冠状病毒肺炎反而会出现类似于细菌感染的血象变化，患者通常中性粒细胞上升，淋巴细胞不变或减少。而冠状病毒肺炎为何会出现细菌样的免疫表型是人们一直没有解释清楚的问题。然后再谈炎症风暴，炎性细胞因子分泌以及炎症细胞浸润是机体应对损伤进行修复的重要环节。然而在冠状病毒肺炎中，患者通常会最终发展为不受控制的高强度炎性细胞因子风暴，而这种失控的炎症不仅不会修复损伤的肺组织反而是冠状病毒肺炎后期致命性多器官衰竭的元凶。炎症风暴是从初步少量的炎性细胞因子分泌招募炎症细胞浸润活化，然后活化的炎症细胞进一步分泌炎症因子一步步信号放大导致的。因此，对早期的冠状病毒肺炎进行研究，发现炎症风暴的起始根源，才可以最有效地抑制炎症并进行对症治疗。然而冠状病毒肺炎患者有很长的潜伏期，像SARS-CoV2有7到14天左右的潜伏期。因此科研工作者们无法通过找到早期的冠状病毒肺炎患者，从而研究炎症的起始根源。目前已知的研究成果显示，不同于正常病毒感染，SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV2感染早期并不会引起抗病毒细胞因子干扰素的正常表达。这可能是炎症居高不下的原因之一，却并不能揭示炎症风暴的发生且无法做到针对性治疗。

SARS-CoV2的长潜伏期是病毒感染无法早期诊断的根源。病毒感染的诊断通常为核酸检测，然而SARS-CoV2感染患者在潜伏期内无法检测到病毒核酸。与此同时潜伏期的患者同样具有传染能力，这为控制疫情传播创造了难题。

发明内容

鉴于现有技术中存在的技术问题，发明人应用恒河猴和人源ACE2转基因小鼠，建立SARS-CoV2肺部感染动物模型。探究在SARS-CoV2感染早期机体发生的固有免疫特征，发现S100A8蛋白是启动炎症风暴的根源，并成为SARS-CoV2感染患者早期诊断的免疫指标。随后，通过药物帕喹莫德(paquinimod)抑制S100A8/S100A9蛋白的功能最终抑制组织中病毒滴度，炎症水平下降，有效地遏制了动物模型中SARS-CoV2肺炎的发生发展。具体地，本发明包括以下内容。