[发明专利]一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束及制备方法与应用，纳米胶束以疏水抗肿瘤药物为内核，内核通过基质金属蛋白酶敏感连接肽分别与组成外壳层的免疫检查点阻断多肽和聚乙二醇连接。本发明的纳米胶束具有肿瘤微环境酶响应，可在肿瘤微环境中基质金属蛋白酶作用下，响应性释放免疫检查点阻断多肽，避免免疫检查点阻断药物的肿瘤脱靶释放引起的全身性免疫相关不良反应；通过抗肿瘤药物的化疗杀伤作用和免疫检查点阻断作用，在延长纳米胶束血液循环时间的同时增强抗肿瘤药物在肿瘤病灶的蓄积，改善药物生物利用度；避免免疫检查点阻断药物的肿瘤脱靶释放引起的全身性免疫相关不良反应；实现化疗杀伤与免疫检查点阻断的协同抗肿瘤作用。

技术领域

本发明涉及一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束及制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤目前仍然是造成人类死亡的主要原因之一，传统肿瘤治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等，肿瘤免疫疗法的出现为肿瘤的治疗带了一场革新。在众多激活治疗性抗肿瘤免疫的策略中，针对T细胞激活抑制通路中免疫检查点进行阻断是目前肿瘤免疫治疗的研究热点之一，有效性已逐步被临床试验证实。其中，针对程序性死亡蛋白-1(programmed cell-death protein 1,PD-1)及其配体(programmed cell-death 1ligand1,PD-L1)介导的免疫检查点信号通路的阻断在临床上取得了重大突破。然而，临床治疗结果表明，由于肿瘤免疫原性低和免疫抑制性肿瘤微环境等因素的影响，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点治疗仅在少数患者中产生有效应答。

目前，在肿瘤免疫治疗领域，联合治疗策略已成为共识。研究表明，某些抗肿瘤药物如阿霉素、紫杉醇以及多烯紫杉醇的化疗杀伤作用能够引起肿瘤细胞免疫原性死亡，形成“原位肿瘤疫苗”，启动机体的抗肿瘤免疫应答，可改善免疫检查点阻断的治疗效果。

免疫治疗用药物存在“on-targetbut off-tumor”效应，常对正常组织表达的相关受体也有识别作用，不仅无法保证肿瘤局部有效的药物剂量，还易引发不可避免的免疫相关不良反应，严重限制其临床应用。将用于肿瘤免疫联合治疗的各类药物成功递送至肿瘤局部对于其成功治疗至关重要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束。

本发明的第二个目的是提供一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束，纳米胶束以疏水抗肿瘤药物为内核，以免疫检查点阻断多肽和聚乙二醇为外壳层；所述内核通过基质金属蛋白酶敏感连接肽分别与组成外壳层的所述免疫检查点阻断多肽和聚乙二醇连接。

疏水抗肿瘤药物为阿霉素、多烯紫杉醇或紫杉醇中的一种；

聚乙二醇的数均分子量为2000-6000。

免疫检查点阻断多肽为名称是^DPPA-1氨基酸序列为NYSKPTDRQYHF的多肽。

基质金属蛋白酶敏感连接肽氨基酸序列为PVGLIG、PLGLAG或GPLGVR。

一种免疫检查点阻断多肽前药纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：

(1)将甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯与基质金属蛋白酶敏感连接肽，溶于第一有机溶剂中，在室温下反应，透析、纯化，冷冻干燥后得到简称为中间产物1的聚乙二醇-基质金属蛋白酶敏感连接肽的结合物；将中间产物1与疏水性抗肿瘤药物、碳化二亚胺类交联剂混合溶于第一有机溶剂中，在室温下反应，透析、纯化，冷冻干燥后得到简称为中间产物2的聚乙二醇-基质金属蛋白酶敏感连接肽-疏水性抗肿瘤药物前药；