[发明专利]西格列汀在制备治疗胶质瘤药物方面的应用

说明书

本发明涉及西格列汀在制备治疗胶质瘤药物方面的应用。本发明将西格列汀再利用为治疗胶质瘤的药物时，不仅对病人来源的胶质瘤细胞具有抑制生长、促进凋亡作用，而且抑制胶质瘤干细胞的活力和自我更新能力。在胶质瘤原位移植动物模型中，可以抑制肿瘤的在体生长，延长动物的生存时间。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及西格列汀在制备治疗胶质瘤药物方面的应用。

背景技术

胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤。其中，胶质母细胞瘤(GBM)占所有神经胶质瘤的55％，是最具侵袭性和致命性的胶质瘤。胶质瘤的弥漫性和浸润性限制了手术完全切除的可能性，因而术后放疗和化疗成为治疗胶质瘤的必要补充手段。尽管这些治疗手段在不断改进，GBM的预后仍然较差，中位生存期只有14.6个月。

胶质瘤是存在于脑内的一类特殊的恶性肿瘤，一方面，由于血脑屏障的存在，需要考虑药物对脑的渗透性；另一方面，胶质瘤干细胞的存在导致对药物治疗的耐受。此外，根据异柠檬酸脱氢酶(IDH)是否突变，2016年世界卫生组织将星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤和GBM分为不同的亚型，IDH突变型胶质瘤患者往往比IDH野生型患者具有较好的预后。

由于血脑屏障的存在，大多数抗肿瘤药物在用于治疗脑肿瘤时效果较差。例如，顺铂是一种细胞周期非特异性的广谱抗肿瘤药物，在临床上多用于卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等实体瘤的治疗，并且均能显示疗效，但是它对胶质瘤的化疗效果甚微。曲妥珠单抗是一种分子靶向药物，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的胞外部位，用于转移性乳腺癌、胃癌的治疗，但无法抑制脑肿瘤生长，甚至会增加其它肿瘤脑转移的风险。

尽管有些抗肿瘤药物能够通过血脑屏障，但是在用于治疗胶质瘤时效果也不好。亚硝基脲类药物(如卡莫司汀、洛莫司汀等)是一类广谱的抗癌药物，对多种恶性肿瘤有效。由于这类药物是脂溶性的，可以穿过血脑屏障，临床上也用来治疗恶性胶质瘤，但是该药容易在体内蓄积中毒，且容易产生耐药性，限制了其治疗效果，对胶质瘤的有效率不足30％。达沙替尼是一个多靶点抑制剂，靶向Src、血小板衍生生长因子受体等五个激酶，已批准用于治疗慢性髓细胞白血病。由于达沙替尼的四个靶点都与胶质瘤的恶性进展和治疗抵抗相关，所以有望使胶质瘤患者受益。然而，I/II期临床试验显示，无论单用达沙替尼还是与洛莫司汀或厄洛替尼联合对胶质瘤患者均无效。

目前临床上常用的治疗胶质瘤的药物，如替莫唑胺(TMZ)、贝伐单抗，对改善患者生活质量，延长病人的生存期具有一定效果，但是均有不同程度的局限性。TMZ只对部分胶质瘤(MGMT甲基化阳性)患者有效。贝伐单抗只能延长胶质瘤患者的无进展生存期，无法提高总生存期，并且会产生高血压、蛋白尿等副作用。

由于胶质瘤的复杂异质性、血脑屏障以及胶质瘤干细胞的存在，导致自1999年TMZ被批准以来，一直没有开发出一种有效治疗胶质瘤的新药。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供西格列汀在制备治疗胶质瘤药物方面的应用。

本发明的技术方案如下：

西格列汀(Sitagliptin)是高选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2006年获得美国食品和药物监督管理局批准用于治疗II型糖尿病，2009年在中国大陆上市。西格列汀通过抑制DPP-4的活性来增加肠促胰岛素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平，从而改善并控制血糖。

西格列汀本身无法通过血脑屏障，但其通过抑制DPP4的酶活性，从而影响DPP4的底物的水平。这些底物大多为神经肽、趋化因子等小分子蛋白，可以通过血脑屏障。