[发明专利]新型多肽及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种新型多肽及其制备方法和其在镇痛治疗中的用途。本发明基于内源性强啡肽进行序列改造，得到一强啡肽类似物VAC001‑3，通过HTRF高通量筛选技术验证了VAC001‑3具有对κ、δ、μ型阿片受体激活的作用。通过血浆稳定性实验验证了改造后的多肽具有更长的半衰期。本发明提供的内源性阿片肽‑强啡肽类似物，能够激活κ、δ、μ型阿片受体，可作为未来靶向阿片受体药物的前体。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及新型多肽及其制备方法和其在镇痛治疗中的用途。

背景技术

疼痛是临床上最常见的症状之一，也是当今困扰人类健康的严重问题之一。已有大量研究表明，疼痛同时也会导致个体认知和情绪障碍。美国疼痛学报告显示，疼痛在美影响其总人口的35.5％，年疼痛相关直接医疗卫生费用支出和因工作时间丧失所致成本合计超过1000亿美元。

疼痛治疗主要有药物治疗，心理疏导以及行为疗法。目前临床用药主要有阿片类镇痛药、非甾体抗炎药物、抗癫痫药、抗抑郁药、局部麻醉药物等。其中，阿片类药物是临床治疗疼痛常用药物，至今仍被认定为最有效的严重疼痛治疗药物，且在疼痛治疗市场上占有主要份额。虽然目前止痛药物的类别及具体品种为数不少，但仍有多达1/4的用药患者不能获得适当的疼痛缓解效果。此外，现有止痛药物也常存在耐受性差和副反应大、长期安全性问题和滥用倾向及使用不便等缺陷，如非甾体类抗炎药物，可能会引起胃肠道，肝功能损伤等毒副作用；而长期使用阿片类药物则会容易导致成瘾，耐药性等。鉴于人口老龄化、慢性疼痛性疾病发病率上升、新止痛药物上市和医患双方对疼痛及其治疗药物认识提高等因素，预计未来疼痛治疗市场仍将持续增长并得到进一步的发展。

阿片类药物作为一类经典镇痛药物，广受医学界的关注。阿片类药物的镇痛作用是通过阿片受体发生生物学效应。目前公认的阿片受体主要有四种类型，分别是μ、κ、δ、σ亚型。阿片类受体亚型均属于G蛋白偶联受体家族，主要通过G蛋白参与的信号转导途径进行跨膜信号转导。细胞外的阿片类药物或者配体结合到不同类型的阿片受体，受体被激活，通过激活G蛋白异源三聚体将信号传递到下游的效应器，通过第二信使调节胞膜离子通道和核转录的活性。阿片类受体也可以通过非G蛋白介导的途径发放信号，如β-抑制蛋白的招募到受体的方式。阿片类药物广泛应用于临床，但是此类药物伴有一系列严重副作用，例如呼吸抑制，成瘾性等方面。一些典型的阿片类药物几乎均存在成瘾性，其中吗啡的成瘾性和依赖性最强。

因此，寻找更加安全有效，副作用小，不具成瘾性和依赖型的新型阿片类镇痛药物迫在眉睫。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

神经肽在痛觉感受及痛觉调制方面的研究一直是神经科学研究的热点之一。目前，最为熟悉的是内源性阿片肽，该类多肽是哺乳动物体内天然生成的具有阿片样的肽类物质的总称。这一家族主要包含5个大类：内啡肽(endorphin，EP)、脑啡肽(enkephalin，ENK)和强啡肽(dynorphin，Dyn)、孤啡肽(orphanin-FQ，OFQ)和内吗啡肽(endomorphin，EM)。这些内源性的多肽具有很大的潜力成为镇痛新药。而大部分的内源性多肽均存在半衰期过短，限制了其在临床上的应用。因此，亟需寻找和内源性阿片肽具有相似生物学活性，但是能在体内长期作用的阿片类多肽药物。

本发明基于内源性强啡肽进行序列改造，得到一强啡肽类似物(VAC001-3)，通过HTRF高通量筛选技术验证了VAC001-3具有对κ、δ、μ型阿片受体激活的作用。通过血浆稳定性实验验证了改造后的多肽具有更长的半衰期。本发明提供的内源性阿片肽-强啡肽类似物，能够激活κ、δ、μ型阿片受体，可作为未来靶向阿片受体药物的前体。

为此，本发明第一方面提供一种新型多肽。根据本发明的实施例，所述新型多肽的氨基酸序列为YGGFaRRbRPKcKWDNQ，其中，a、b和c均独立地为D型氨基酸。