[发明专利]与非创伤性股骨头坏死风险性有关IL23R基因的单核苷酸多态性的检测物质及其应用

说明书

本发明公开了与非创伤性股骨头坏死风险性有关IL23R基因的单核苷酸多态性的检测物质及其应用，具体涉及的单核苷酸多态性位点为rs4655686、rs6683039、rs11465754、rs1884444、rs1569922、rs6693831。本发明首次阐述了上述6SNPs与非创伤性股骨头坏死发病风险的关联，对非创伤性股骨头坏死分子预警及分子水平防治具有重大价值。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及检测与非创伤性股骨头坏死风险性有关IL23R基因的单核苷酸多态性的物质，进一步将其用于非创伤性股骨头坏死的分子预警、药物治疗靶标和临床分子诊断与分型。

背景技术

股骨头坏死(osteonecrosisofthefemoralhead，ONFH)是由遗传因素与环境因素共同作用引起的复杂性疾病。在近10多年来，ONFH的发病率呈现逐年增加的趋势。据估计在美国年均20000～30000位患者被新诊断为ONFH，在中国每年新增ONFH病例为150000～200000，而且目前中国成年人ONFH患者812万人，主要发病群体为40岁至50岁之间的青壮年，致残率高，导致严重社会与家庭经济负担，是目前人类健康面临主要挑战之一。及早发现ONFH遗传学分子诊断标志物进而实施早期分子预警，使其防治时段前移，是降低ONFH发病率的关键。

近年来ONFH分子发病机理的重要研究进展是陆续提出了多系列基因多态性与ONFH的发病风险相关，它们或者与另外一些基因形成连锁不平衡共同影响ONFH的发病，或者影响其它易感基因的表达功能，在ONFH的发生发展中起协同作用。这些遗传分子病因学研究结果清晰地提示，ONFH属于多个微效基因联合参与并由环境因素诱导的复杂病。然而，目前国内外关于ONFH的基因多态性研究领域存在的主要瓶颈问题，零散研究基因位点的资料多，系统研究多基因位点的资料少，不利于多种微效基因联合致病的分子病因学与分子发病机理的阐述。这些瓶颈问题是阐述ONFH分子发病机理的严重束缚，也是ONFH分子病因学的最新成果与临床防治实施对接的关键障碍。本发明从解决这一根本问题入手，发现了IL23R基因6SNPs组合在非创伤性股骨头坏死分子预警、分子诊断及治疗药物靶标的重要应用价值。

IL23R基因染色体位置1p31.3，含有13个外显子。该基因编码的蛋白质IL23A/IL23受体的一个亚单位。这种蛋白与受体分子IL12RB1/IL12Rbeta1配对，两者都是IL23A信号转导所必需的。该蛋白与Janus激酶2(JAK2)组成性地结合，并以配体依赖的方式与转录激活剂STAT3结合。

IL23A是一种异二聚体蛋白，由两个亚基组成：IL-23R和IL-12Rb1。IL-23R在活化的T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达，尤其与IL-23结合，IL-23主要由树突状细胞和来自外周组织的活化巨噬细胞产生。IL23R是一种促炎细胞因子，它通过核因子NFκB配体受体激活剂抑制破骨细胞的生成，并影响T细胞。在韩国人群中发现IL23R基因多态性与ONFH患者该基因表达相关，其中，IL23R基因多态性与特发性ONFH风险尤其相关，而与酒精及激素性ONFH没有显著相关性。对中国人群的研究证实IL23R基因的rs6693831多态性与中国男性饮酒导致的ONFH风险降低有关。酒精中毒会影响脂肪代谢和骨细胞压力，是导致骨坏死的重要危险因素。

ONFH与多种因素有关，如激素滥用、酒精中毒、感染、骨髓浸润性疾病、凝血缺陷和一些自身免疫性疾病等。尤其是一些自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性多肌痛(PMR)、类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)，都与骨坏死的发生有关。