[发明专利]一种别嘌醇杂质C及其制备方法

说明书

发明公开了一种别嘌醇杂质C及其制备方法，属于化合物合成领域，其技术方案要点是，S1：3‑氨基吡唑‑4‑甲酰胺半硫酸盐以甲酰胺溶解，先后加入80wt％水合肼和98wt％浓硫酸，升温反应；S2：S1反应完毕后，冷却至室温，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；S3：向S2中的水相中加入正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至固体析出，抽滤，干燥即得产物。本发明反应条件温和，易于操作，产物纯度高，可以替代官方对照品，所得产物对别嘌醇质量研究有重要意义。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种别嘌醇杂质C及其制备方法。

背景技术

别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。

别嘌醇的杂质研究中会涉及到较多杂质，其中USP收载了杂质C，结构式如下：

公开号为CN103910715B的中国专利提供了一种别嘌醇杂质C的合成方法，具体如下：在有机溶剂存在的条件下，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰肼发生环化反应，精制，即得。按照描述，合成路线如下所示。

该专利公开的实施例中，制备的杂质C的HPLC纯度为97.5～98.18％，但其实际含量会比纯度低很多。该专利的附图3为实施例1所得别嘌醇杂质C的核磁共振氢谱，从附图中可以看出本领域技术人员熟知图中化学位移3.33的峰为水峰，其水峰峰面积是远远大于本身的氢信号的。

原专利中给出的解析如下，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,10H), 8.41(s,6H),7.70(s,7H),7.24(s,8H),3.33(s,165H),2.96(s,4H),2.50(s,113H)。氢谱中的峰，其峰面积是与对应氢的个数(即摩尔数)成正比的，假定测试中的别嘌醇杂质C的摩尔数为n mol，则其特征峰如7.24的峰也是n mol，根据水峰面积165H 可知水的摩尔数应该为10.3n mol(n*165/8*2)，由此估算出水的重量百分比为 51％，即使扣除了测试用DMSO-d6中的水分，样品中的水分也是非常高的，显而易见其实际含量较低，约为50％左右。

而官方USP对照品的纯度为99％以上，标识含量为88％，因此 CN201410117885所得的杂质C不仅纯度较低，含量更是远低于对照品，不能完全在别嘌醇的质量研究中替代官方对照品进行使用。另外，也可以推断该专利的收率实际要低很多约为40％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种别嘌醇杂质C及其制备方法，本发明反应条件温和，易于操作，产物纯度高，可以替代官方对照品，所得产物对别嘌醇质量研究有重要意义。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种别嘌醇杂质C的制备方法，包括以下步骤：

S1：3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐以甲酰胺溶解，先后加入80wt％水合肼和98wt％浓硫酸，升温反应；

S2：S1反应完毕后，冷却至室温，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；

S3：向S2得到的水相中加入正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至固体析出，抽滤，干燥即得产物；

上述制备过程的反应路线如下：