[发明专利]萘普生中间体的制备方法

说明书

本发明技术方案是提供了一种如化学结构式I所示的萘普生中间体的制备方法，其制备反应如下：6‑甲氧基‑2‑乙酰萘与硫酸氢三甲锍在碱作用下发生环氧化反应制得2‑(6‑甲氧基萘基)‑1,2环氧丙烷，2‑(6‑甲氧基萘基)‑1,2环氧丙烷经硅胶或FeCl₃催化重排，再与盐酸羟胺反应一步制得中间体2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙肟(I)。采用“一锅法”经2‑(6‑甲氧基‑2‑萘基)丙肟关键中间体制备萘普生。

技术领域

本发明涉及一化合物的制备方法，具体是萘普生中间体的制备方法。

背景技术

萘普生(Naproxen)，化学名称为S-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，是Syntax公司合成的非甾体抗炎解热镇痛药(NSAIDs)。1976年，萘普生以Nprosyn为名开始在美国作为处方药销售。1980年，萘普生钠以Anaprox的名称在美国上市。它在世界各地基本上都是作为处方药销售。FDA于1994年批准萘普生钠作为非处方药(OTC)上市，商品名为Aleve。在澳大利亚，低剂量小包装的萘普生钠名列SUSDP之上。在英国，2008通过了含萘普生 250mg的片剂作为OTC以Feminax Ultra之名销售，该药用于缓解15至50岁妇女的经痛现象。

从结构上看，萘普生羧基α位有一个手性碳原子，临床证实作为消炎镇痛药，(S)-萘普生的生物活性比(R)-萘普生活性高，并且副作用小，因此药典规定作为临床用药(S)-萘普生的光学纯度必须大于95％。萘普生具有镇痛、抗炎及解热作用，用于风湿性和类风湿性关节炎的治疗，也用于骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统的慢性病变性疾病及轻、中度疼痛等的治疗。其止痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍，抗炎作用是保泰松的11倍。

萘普生是一种剂量小，药效长，副作用低的优良药物，在临床上很受欢迎。其在世界医药市场上有着较好的销售业绩，特别是在美国和欧洲市场上备受推崇，随着其相继被多个国家批准进入非处方药，许多公司陆续推出各种剂型产品，现已在世界范围内被广泛应用，成为继布洛芬之后两大最具有潜力的解热镇痛药，具有良好的市场前景[位青聪.非甾体消炎药萘普生的合成工艺研究.华东理工大学硕士论文，2012]。

经萘丙醛合成萘普生的方法总结如下：

萘乙酮与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸酯，再经水解、脱羧得2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛简称萘丙醛，氧化后生成dl-NPX[乐嘉赓，陈沛荣.非甾消炎药—萘普生的合成路线.中国医药工业杂志，1981(2)：16-21]。

以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料，与氯乙酸酯进行Darzens缩合，生成缩水甘油酸酯，再水解脱羧得到2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛，然后经肟化，碱解和酸化生成消旋萘普生，经过拆分得到产物S-(+)-萘普生[位青聪.非甾体消炎药奈普生的合成工艺研究.华东理工大学硕士论文，2012]。

不对称氢甲酰化也用作合成萘普生的关键步骤。Parinello和Stille以(-)-BPPM的铂配合物为手性催化剂，用烯烃的不对称氢甲酰化反应合成萘普生。通过芳基乙烯的不对称氢甲酰化合成芳醛，芳醛在KMnO₄氧化下转化为S-(+)-萘普生(99％e.e.)[张邦乐，何炜，张生勇.萘普生的催化不对称合成.中国医药工业杂志，1999(9)∶426-430]。