[发明专利]有机硒化合物的神经炎症相关疾病治疗用途

说明书

本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经炎症相关疾病和症状的药物中的用途，R_a‑R_b‑C(W)‑O‑L‑SeCN(I)其中各变量如说明书中所定义。

技术领域

本申请涉及药物化学领域，具体来说涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经炎症相关疾病和症状的药物中的用途。

背景技术

神经炎症会导致神经损伤，产生一系列病理生理变化，并导致相关神经疾病和症状发生。相关疾病主要是一组表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病。

老年痴呆症是一种典型的神经炎症相关疾病，其为一种以记忆损伤为主的多种认知功能障碍的神经系统疾病，可分为三种：原发性痴呆、血管性痴呆、其它原因性痴呆。原发性痴呆包括阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)、帕金金森氏病(Parkinson’sdisease，PD)和皮克病。阿尔兹海默病的主要病理理特征为β样淀粉沉积、纤维缠结、基底核胆碱能神经元缺失、海马及皮层神经元广泛丢失及突触改变。最近的研究指出，出现活化的小胶质细胞是AD的另一病理理特征。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，作为常驻的免疫和吞噬细胞，在中枢神经系统发挥重要作用。在中枢神经系统的炎症进程中，多种因素可以诱发小胶质细胞的活化。活化的小胶质细胞可以释放包括一氧化氮(NO)、白细胞介素IL-1β、活性氧(ROS)在内的大量量神经毒性因子。研究表明，抑制神经炎症可成为防治AD的一个重要策略(CN110638854A)。

目前，一般认为神经炎症是导致都是多种神经系统疾病发生的重要原因。马春燕等指出，神经炎症机制是抑郁症的主要发生原因，炎症假说认为应激刺激引发炎症过程，并最终导致抑郁症的发生(中国医药导报,2017,14(14):33-35)。Smith等在1991年提出炎症可参与抑郁症病理生理过程(Barbara S Beltz，Michael F Tlusty，Jeanne L Benton，etal.Omega-3fatty acids upregulate adult neurogenesis[J].Neurosci Lett，2007，415(2)：154-158.)，这一学说也得到了大量研究结果的支持。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性、缺失，以及路易小体形成为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍等运动症状以及情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。大量的研究资料显示，小胶质细胞和星型胶质细胞介导的炎症反应在PD的发病过程中起着重要的作用。小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫感受和效应细胞，黑质区是脑内小胶质细胞分布最丰富的脑区之一，黑质多巴胺能神经元对小胶质细胞介导的炎症反应极其敏感。在神经退行性疾病的发生和发展过程中，过度激活的小胶质细胞可产生一系列的炎性因子，如IL-1β、IFN-γ、NO、IL-6、TNF-α等。这些炎性因子一方面可导致神经元的损伤和丢失，而受损的神经元会释放NO和ROS等，作用于小胶质细胞，促使其释放炎性因子，促进小胶质细胞的进一步激活，从而在神经元损伤和小胶质细胞激活之间形成恶性循环；另一面，这些炎性因子也可激活星型胶质细胞，促使星型胶质细胞释放炎性因子进一步损伤神经元。因此，如何有效抑制神经细胞的炎症反应，减轻胶质细胞的过度活化成为治疗神经退行性疾病的潜在靶标(CN110623974A)。

随着近年对多种神经系统病变如阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化、脑梗塞、进行性肌肉萎缩症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等发病机制的深入探索，越来越多的研究结果表明，小胶质细胞激活介导的脑内慢性炎症反应是神经系统病变的病理特征之一(CN111116595A)。

尽管已有研究为相关神经炎症相关疾病或症状的治疗阐明了一条途径，但现有化合物包括抗炎药，特别是非甾体抗炎剂仍普遍存在效力不足、安全性受限制等问题，还远远不能满足人类对于相关疾病预防和治疗的日益增长的需求。因此，开发出效果更好、结构类型更新颖的药物化合物，已成为迫切需要。

发明内容