[发明专利]激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了一种激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用，瑞香素衍生物(1‑9)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物如下式所示：该药物组合物包括瑞香素衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分，以及药物可接受的载体和/或赋形剂；瑞香素衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物在制备神经退行性疾病、神经性疼痛、代谢性疾病和癌症药物和B型G蛋白偶联受体激动剂药物中得以应用；药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中得以应用，从而扩大了瑞香素衍生物的应用范围。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用。

背景技术

G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)是一大类膜蛋白受体的统称，在人类基因组中约有800个被分类标注的GPCRs。GPCRs含有许多不同的信号转导受体，且能结合细胞周围的化学物质，并激活一系列信号通路，引起细胞内部状态的改变。GPCRs参与调节人体的许多功能，例如视觉、嗅觉、味觉、行为、免疫和神经系统。GPCRs是药物的主要靶标之一，约30％的GPCRs被作为批准药物的靶标，约40-50％的药物通过与GPCRs结合而发挥药效。因此，GPCRs被认为在新的治疗药物中具有广泛的潜在应用。根据对人的基因组进行序列分析所得的结果，人们预测出了近千种GPCRs的基因。并将其划分为六个类型，分别为：A类(或第一类，视紫红质样受体)，B类(或第二类，分泌素受体家族)，C类(或第三类，代谢型谷氨酸受体)，D类(或第四类，真菌交配信息素受体)，E类(或第五类，环腺苷酸受体)，F类(或第六类，Frizzled/Smoothened家族)。其中B型G蛋白偶联受体，又称类分泌G蛋白偶联受体，是结合生理上重要的肽激素来传递下游细胞信号的肽受体。在结构上，B型G蛋白偶联受体是由120-160个残基的胞外N端结构域(ECD)和310-420个残基的7个跨膜结构域(TMD)所组成。B型G蛋白偶联受体是治疗人类多种代谢性疾病的重要药物靶点，包括炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛、代谢性疾病和癌症在内的一些慢性疾病，但是针对该类G蛋白偶联受体的小分子药物在市场上仍未出现。

炎症，俗称“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症根据病程长短可分为慢性炎症和急性炎症两大类。其中慢性炎症是一种较为常见的炎症反应，具有诱发病因多、病症类型多和病程时间长等特点。常见的慢性炎症主要有类风湿性关节炎、慢性胃肠炎、强直性脊柱炎以及慢性胰腺炎等。其中类风湿关节炎是一种严重威胁到人们的健康和生病的非传染性疾病，其发病率女性高于男性，女性是男性的2-3倍；欧美国家的发病率明显高于国人。类风湿性关节发病较为缓慢，伴有疼痛、肿胀、僵硬、畸形等症状。其发病机制为关节受到外界环境因素影响发生病变引起的一系列炎症反应。目前主要的治疗方法有药物消炎、手术切除病变部位等。现在主流的消炎药物有水杨酸盐类药、免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤)等，但服用这些药物往往会出现胃肠道反应和血小板聚集能力下降等副作用。

综上所述，治疗类风湿性关节炎药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用治疗风湿性关节炎药物往往具有不同程度的副作用，因此成功地开发出临床效率高且毒副作用较小的新一代治疗风湿性关节炎的药物，将具有很强的市场竞争力和市场前景。

迄今，现有技术中没有瑞香素衍生物(1-9)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其作为B型G蛋白偶联受体激动剂在药物组合物应用及在制备或治疗炎症、神经退行性疾病、神经性疼痛，代谢性疾病和癌症在内的一些慢性疾病的药物中的报道。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。

本发明的第二个目的是提供上述瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物的应用。

本发明的第三个目的是提供以瑞香素衍生物(II)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述药物组合物的应用。