[发明专利]一种GSDMD抑制剂

说明书

本发明涉及一种GSDMD抑制剂，属于生物医药技术领域。GSDMD是介导细胞焦亡的关键分子，而细胞焦亡参与动脉粥样硬化与脓毒症疾病的发生发展。本发明针对GSDMD设计了一种多肽抑制剂，该抑制剂可与Caspase1和caspase4/5/11结合，竞争性抑制这些酶对GSDMD的剪切作用，从而显著抑制动脉粥样硬化模型小鼠血管组织中GSDMD活化水平，降低血管炎症且抑制动脉粥样硬化进展，明显降低脓毒血症模型小鼠脾脏组织中GSDMD活化水平，降低了全身炎症水平且改善了小鼠存活率。本发明的GSDMD多肽抑制剂可作为动脉粥样硬化与脓毒血症防治的潜在药物。

技术领域

本发明涉及一种GSDMD抑制剂，属于生物医药技术领域。

背景技术

包括冠心病和脑卒中在内的动脉粥样硬化性心脑血管病(atheroscleroticcardio-cerebrovascular disease,ASCVD)是我国乃至全球第一位死亡原因。据《中国心血管病报告2017》推算，我国冠心病和脑卒中现患人数分别高达1100万与1300万，尽管心血管病一、二级预防已逐步加强，但随着老龄化加重，其患病率与死亡率仍处于上升阶段，这导致我国疾病负担日益加重。而动脉粥样硬化是ASCVD的主要病理基础，因此，阐明动脉粥样硬化的发生发展机制，开发能延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展的药物对于有效防治ASCVD显得尤为重要。

动脉粥样硬化是一种慢性免疫、炎症性疾病，动脉粥样硬化斑块中数量最多的三种细胞是巨噬细胞、内皮细胞与平滑肌细胞，斑块进展过程中伴随着这三类细胞的不断更替。研究发现程序性细胞死亡影响了斑块局部细胞的更新，在动脉粥样硬化进展中发挥了重要作用。最近研究发现细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡不同，细胞焦亡是一种促炎性细胞死亡，其在动脉粥样硬化与脓毒症疾病发生发展过程中发挥了重要作用，而GSDMD(gasdermin D)是介导细胞焦亡的关键分子。细胞焦亡发生过程中，活化的半胱天冬酶-1(Caspase-1)或半胱天冬酶-4/5/11(Caspase-4/5/11)，将GSDMD剪切成GSDMD的N末端产物(GSDMD-N)，而GSDMD-N多聚体在细胞膜上形成孔道，不仅介导高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白介素1-β(IL-1β)、白介素18(IL-18)等炎症因子的释放，也最终导致了伴随细胞膜胀裂和焦亡标志物乳酸脱氢酶(LDH)释放的细胞焦亡。既往研究发现全身敲除ApoE-/-小鼠Caspase-1可以改善血管炎症，抑制动脉粥样硬化的进展。

细胞焦亡是以细胞肿胀、细胞膜裂解，伴随着HMGB1、IL-1β与IL-18等炎症因子和LDH释放为主要特征的促炎性细胞死亡，也是一种重要的宿主抗胞内病原体感染的天然免疫防御机制。当细胞受到细菌与病毒等外源性病原相关分子模式刺激时，细胞浆中感受分子(NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4、AIM2等模式识别受体)、接头蛋白(凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like proteincontaining a CARD,ASC))和效应分子(Caspase-1)组成炎症小体，活化Caspase-1/GSDMD，介导细胞焦亡，并释放HMGB1、IL-1β与IL-18炎症因子和LDH。全身敲除小鼠GSDMD可以显著提高LPS诱导的脓毒血症小鼠的存活率，并降低小鼠体内炎症水平。所以，细胞焦亡在动脉粥样硬化与脓毒症疾病发生发展过程中发挥了重要作用，而GSDMD是介导细胞焦亡的关键分子；本技术领域亟需解决是否可以利用针对GSDMD的多肽抑制剂作为动脉粥样硬化与脓毒血症防治的潜在药物。

发明内容

本发明的目的是为解决利用针对GSDMD的多肽抑制剂作为防治动脉粥样硬化与脓毒血症的潜在药物的技术问题。

为达到解决上述问题的目的，本发明所采取的技术方案是提供一种GSDMD抑制剂；Z-FLTD-FMK，其化学结构如式(I)所示；

式(I)，分子式C₃₁H₄₇FN₄O₉，分子量638.72。