[发明专利]一种水溶性甲氧苄啶粉及其制备方法

说明书

本发明公开了一种水溶性甲氧苄啶粉及其制备方法，每100份质量的水溶性甲氧苄啶粉含有质量百分比的甲氧苄啶为15～25％，包合剂55～75％，酸化剂10～20％，中和剂7～15％，包膜剂5～8％。本发明本发明公开的水溶性甲氧苄啶粉具有水中溶解度高、性状稳定、联合增效显著等突出特点，适宜与绝大多数规格磺胺类药物配伍使用，不影响产品整体水溶，有效解决了甲氧苄啶钠在产品中不能过检和乳酸甲氧苄啶不相溶的问题，真正达到了甲氧苄啶与磺胺类药物协同起效的目的，使得甲氧苄啶在药物增效方面的应用范围得到了进一步拓展，对抗生素临床使用过程中降本增效、缓解耐药性及环境污染具有积极意义。

技术领域

本发明涉及兽药制剂技术领域，特别涉及一种水溶性甲氧苄啶粉及其制备方法。

背景技术

甲氧苄啶(TMP)是苯甲醚类有机化合物，是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，分子式为C₁₄H₁₈N₄O₃，性状为白色至类白色结晶性粉末。甲氧苄啶为广谱、低毒、高效抗菌药物，上世纪60年代发现它可以明显增强磺胺类药物的作用效果，使本来地位逐日下降的磺胺类药物恢复了活力，重新获得了用武之地，在医疗上的作用日益受到重视。尽管在后来的研究中发现甲氧苄啶对其他药物也具有增效作用，但甲氧苄啶与磺胺类药物的联合最为普遍。当甲氧苄啶作为增效剂与磺胺类药物如磺胺间甲氧嘧啶钠等联合使用时，对细菌合成四氢叶酸过程起双重阻断作用，从而使抗菌效果增强十倍甚至更多，可以降低细菌的耐药性，降低用药成本，降低不良反应和药物残留风险。

但不同药物联合起效的关键在于同步吸收，同步起效，而甲氧苄啶在水中几乎不溶，其生物利用度与大部分磺胺类药物差异极大，这严重阻碍了甲氧苄啶的增效作用，使得联合用药的效果往往远低于预期和理论值。所以，通过助溶、固体分散等技术手段最大限度提高甲氧苄啶在水中的溶解度方便畜禽临床使用，同时提高药物生物利用度，显得至关重要。

人们在改善甲氧苄啶水溶性方面采取的主要措施有乳酸甲氧苄啶或甲氧苄啶钠代替甲氧苄啶、冰醋酸助溶、制备甲氧苄啶固体分散体和包合技术等。乳酸甲氧苄啶代替甲氧苄啶的措施虽然能够满足甲氧苄啶单独水溶的要求，但乳酸甲氧苄啶为酸性，需要在酸性条件下水溶，而大多数磺胺类药物及其盐类为碱性，需要在碱性条件下水溶，二者联合使用在水中相遇后将因水溶条件的相互矛盾而产生沉淀，养殖厂临床使用受限，造成复方药物整体生物利用度降低，更无法达到增效的目的。甲氧苄啶钠代替甲氧苄啶虽然不存在水溶条件矛盾，临床使用方便，但按照中国兽药典规定的方法检测时甲氧苄啶有效成分严重偏低，导致复方产品无法过检，并不适合在国内使用。甲氧苄啶用冰醋酸助溶也存在与磺胺类药物水溶条件矛盾，同时冰醋酸将导致产品具有刺激性气味，规模化去除冰醋酸难度大，成本高。以PEG4000 和PEG6000为载体制备甲氧苄啶固体分散体，虽然在解决甲氧苄啶水溶性方面有较好效果，但由于载体熔点较低，影响复方产品性状稳定性，且并不利于大规模生产。因此，在不改变甲氧苄啶理化性质的前提下，制备甲氧苄啶包合体将成为解决甲氧苄啶水溶性最具可行性的方案。

发明内容

本发明旨在通过制备甲氧苄啶包合体解决甲氧苄啶水溶性的技术问题，并通过酸碱中和原理使该包合体有利于和磺胺类药物联合使用，提高复方药物整体生物利用度，增强药物疗效。

为此，本发明其解决技术问题所采用的技术方案是：一种水溶性甲氧苄啶粉，每100份质量的水溶性甲氧苄啶粉含有质量百分比的甲氧苄啶为15～25％，包合剂55～75％，酸化剂10～20％，中和剂7～ 15％，包膜剂5～8％。

作为优选，包合剂为倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精、磺丁基醚倍他环糊精中的一种或一种以上的组合。

作为优选，酸化剂为酒石酸或无水柠檬酸中的一种或两种组合。

作为优选，中和剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钠中的一种或一种以上组合。

作为优选，包膜剂为PEG6000或PEG4000中的一种或两种组合。