[发明专利]BAP18在乳腺癌内分泌治疗抵抗中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及BAP18在乳腺癌内分泌治疗抵抗中的应用。BAP18的靶向抑制剂在制备用于治疗乳腺癌药物中的应用，该抑制剂的靶向序列为SEQ ID No.1。实验表明BAP18可以促进乳腺癌内分泌药物抵抗，并在他莫昔芬小鼠模型中参与肿瘤耐药过程。BAP18在乳腺癌内分泌药物中存在药物抵抗潜在功能，制备BAP18小分子抑制剂，siRNA或发现抑制BAP18转录生成miRNA以达到治疗临床乳腺癌，缓解乳腺癌内分泌治疗抵抗作用的功能。BAP18只在癌症发生发展过程中发挥促进癌症进程的作用，且BAP18在绝大多数乳腺癌病人组织中表达都发生上调，针对BAP18抑制其表达可以有效降低其他药物带来的副作用，联合抑制剂治疗可有效增加临床治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及BAP18在乳腺癌内分泌治疗抵抗中的应用。

背景技术

BAP18(BPTF associated protein 18KDa)是MLL1/MOF复合物成员之一，也被发现存在与NURF复合物中，是一种重要的染色质阅读子(Histone readers，HRs)，可以与染色质上H3K4me3位置相互作用从而发挥其功能。目前，BAP18被报道是一种重要的雄激素受体(AR)的辅调节因子，可以上调AR介导的基因转录并在前列腺癌及去势前列腺癌中发挥重要作用，但关于BAP18的其他功能未见报道，尤其是BAP18作为一个染色质阅读子的功能需要进一步探究。

女性乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，临床诊断数据显示超过四分之三的女性乳腺癌表现出雌激素受体阳性，其中超过80％的阳性患者表现ERα高表达。由于雌激素受体发挥作用主要通过雌激素介导的基因激活来促进乳腺癌的发生发展与转移，所以针对ERα阳性患者临床常采取抗雌激素治疗。然而临床治疗中约20％的ERα阳性病人表现出先天性的抗雌激素治疗抵抗或治疗不敏感，一半以上的病人在经历长期抗雌激素治疗后转为治疗抵抗并发生恶性转化。众多研究显示，ERα介导的基因转录在抗雌激素治疗抵抗中发挥着重要作用，而异常表达的辅调节因子是转录因子介导基因转录异常的重要原因之一，提示发现新的ERα辅调节因子及阐明其对转录因子介导的基因转录的调控作用可能成为揭示ERα阳性乳腺癌内分泌治疗耐药或成为新的治疗靶点。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供BAP18在乳腺癌内分泌治疗抵抗中的应用。实验表明BAP18可以促进乳腺癌内分泌药物抵抗，并在他莫昔芬小鼠模型中参与肿瘤耐药过程。BAP18在乳腺癌内分泌药物中存在药物抵抗潜在功能，制备BAP18小分子抑制剂，siRNA或发现抑制BAP18转录生成miRNA以达到治疗临床乳腺癌，缓解乳腺癌内分泌治疗抵抗作用的功能。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

BAP18的靶向抑制剂在制备用于治疗乳腺癌药物中的应用，该抑制剂的靶向序列为：MTSASTKVGE IFSAAGAAFT KLGELTMQLH PVADSSPAGA WTETEIEML RAAVKRFGDDLNHISCVIKE RTWAQIKATV KRKVYEDSGI PLPAESPKKG PKKVASGVLS PPPAAPPPSS SSVPEAGGPPIKKQKADVTL SALNDSDANS DVVDIEGLGE TPPAKKLNFD QA(SEQ ID No.1)。

进一步地，所述的BAP18靶向抑制剂能够抑制BAP18表达的siRNA序列，所述siRNA模板序列包括正义链和反义链，所述正义链和反义链分别为：

正义链：

GGGACGAUCUUAAUCACAUdTdT(SEQ ID No.2)。

反义链：

AUGUGAUUAAGAUCGUCCCdTdT(SEQ ID No.3)。

进一步地，获得一种转录上述的siRNA的转录产物，序列为：

正义链：