[发明专利]氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的潜在应用

说明书

本发明的突破点在于，发现的两种针对分枝杆菌(Mycobacterium)特定靶点(蛋白酶)的化合物(小分子抑制剂)。此酶是甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)。这些化合物(小分子抑制剂)分别为氟西汀和氟桂嗪，可以使结核分枝杆菌中的甲硫氨酸氨肽酶(MapB)活性显著的减小；同时也可以达到抑制牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis，BCG)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC²‑155)和Mycobacterium tuberculosis(H37Ra)的正常的生长。因此本发明发现的氟西汀和氟桂嗪可以看作抗分枝杆菌感染的先导化合物(或者是潜在药物)，从而使得抗分枝杆菌感染的疾病的效果更好。

技术领域

本发明是生药学的创新应用，也就是说——氟桂嗪或者氟西汀在抗分枝杆菌感染中的潜在应用的研究。

背景技术

结核病，是一种存在很长时间的疾病。近年来，结核病俨然成为影响全球健康的重要疾病。根据世界卫生组织(WHO)的不完全统计，每年全球检测出的结核病为800～1000万，每年约有300万人会因为结核病而死亡^[1,2,3]。近年来，人们一直在寻找治疗结核病的有效方法，但是结果却不尽如人意。这些现状都使人类在对抗结核病时显得力不从心。

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是可以引发结核病(TB)的致病性细菌之一，传播途径主要是呼吸道，导致的病症为胸腔疼痛、咳嗽和呼吸困难，甚至是咯血等等^[4]。健康的人感染结核菌并不一定会发病，只有当感染的人的免疫力下降时，才会引发结核病。由此不难看出结核病是一种比较威胁生命的疾病。

结核菌是一种分枝杆菌，是德国微生物学家Robert Koch在1882 年研究并且发现的一种菌株。使用显微镜观察，结核菌呈现的状态为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是一种需氧型的细菌，生长速度比较缓慢，当在特定的固体培养基上培养时，结核菌的增代的时间为18-20h，由于生长不太快，所以结核菌的培养一般至少要求8天到 8周，经过观察发现结核菌在很多固体培养基上呈现的事粗糙型的菌落。Mtb含有蜡质的细胞壁，对于特殊环境——干燥、强酸、强碱等等有极强的抵抗力，并且可以稳定的生长。同时经过研究表明多种化学消毒剂并不会渗透进入结核分枝杆菌内部，所以无法及时杀除环境中存在的Mtb。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型(Mycobacterium tuberculosis H37Rv、 H37Ra)、牛型(Mycobacterium bovis，BCG))和非洲型为致病菌。其余菌株比如耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis，MC²- 155)为弱毒性的菌株。

结核病既然治疗如此棘手，同时经过研究表明结核病主要是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，H37Rv)引起的疾病。所以科学家们对于H37Rv的研究从未停止。但是这几年并没有取得良好的突破。以上种种要求研究人员努力寻找有效的新型的治疗靶点，并对此靶点进行相应的研究，由此寻找到有效抑制作用的先导化合物。

甲硫氨酸氨肽酶(Methionine aminopeptidase，MapB)参与中间代谢和呼吸，对新合成的蛋白质进行重要的翻译后修饰。该蛋白在人类图谱中有N端延伸，但是在原核图谱中没有延伸。由此可以增加该结核分枝杆菌蛋白和真核细胞中的蛋白的区别。

并且，甲硫氨酸氨肽酶(MapB)是体外生长的必需基因，并且 MapB还和结核分枝杆菌致病性密切相关。甲硫氨酸氨肽酶(MapB) 成为一个关键的抗结核分枝杆菌的药物靶标，所以针对甲硫氨酸氨肽酶进行抑制剂的筛选对结核分枝杆菌感染的相关的药物研发具有很大的意义。