[发明专利]一种特异性结合HLA-A24分型的多肽组合物及应用

说明书

本发明属于医学免疫学领域，具体地涉及一种特异性结合HLA‑A24分型的多肽组合物及应用，该多肽组合物选自一种或多种衍生于抗原蛋白Survivin、ERBB2、TERT、eEF2、p53、WT1‑235、CDH3、KIF20A的多肽，衍生于各抗原蛋白的多肽含有各抗原蛋白的抗原表位或者抗原表位的变体。该多肽组合物通过负载抗原呈递细胞后呈递并激活特异性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞而达到对肿瘤细胞的靶向毒性作用。本发明的多肽组合物及其衍生的肿瘤疫苗、DC疫苗、药物组合物能够显著激活免疫效应细胞，特别是T细胞，明显提高其激活相关的细胞因子的分泌水平和对肿瘤细胞的杀伤水平，具有潜在的临床价值。

技术领域

本发明属于医学免疫学领域，具体地涉及一种特异性结合HLA-A24分型的多肽组合物及应用。

背景技术

近年来，通过外科手术结合放化疗治疗癌症取得了一些进展，提高了患者生存率，尤其是乳腺、肺、前列腺和肾脏扩散性癌症病人的生存率得以提高。然而，大多数这类治疗都具有显著的毒副作用，易伤害到正常的细胞。

肿瘤在机体内能引发体液免疫应答和细胞免疫应答。肿瘤抗原在细胞内加工成肽段后与细胞表面的主要组织相容性复合体I类分子结合并呈递给CD8+细胞毒性淋巴细胞，或先从肿瘤细胞上脱落，再由抗原提呈细胞摄取、加工成肽段后与表面主要组织相容性复合体II类分子结合并呈递给CD4+辅助性淋巴细胞，进而诱发机体的抗肿瘤细胞免疫应答。对抗肿瘤免疫及恶性肿瘤进展过程中遗传改变的认识的加深，使得人类能够开发更有选择性的安全治疗方法，采用通过激活免疫系统的方法以攻击正在发生的肿瘤，即肿瘤疫苗。根据肿瘤疫苗的具体用途，可以分为预防性疫苗和治疗性疫苗两类。预防性疫苗的主要功能为控制肿瘤的发生；治疗性疫苗以肿瘤相关抗原为基础，主要用于化疗后的辅助治疗。肿瘤疫苗中的一种为基于树突状细胞(DC)的疫苗。由于DC大量表达共刺激分子，并且具有既可有效地致敏CD4+辅助T细胞(T helper,Th)又可致敏CD8+细胞毒性T细胞(Cytotoxic TLymphocyte,CTL)的能力，故DC细胞与B淋巴细胞与巨噬细胞不同。DC通过负载肿瘤抗原并诱导为成熟的DC,产生特异性抗肿瘤免疫应答。基于此，已经用DC开发出多种抗肿瘤疫苗，包括肿瘤抗原肽负载DC、肿瘤全细胞抗原负载DC、肿瘤细胞RNA负载DC、肿瘤细胞DNA负载DC、外泌体(exosome)负载DC、细胞因子、趋化因子基因修饰DC。目前DC疫苗已经在恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌等癌种当中进行了尝试，并部分取得了成功。各种形式的DC疫苗已在肿瘤的免疫治疗中开始尝试并在初步临床试用中显示出了良好的疗效。其中由美国Dendreon公司生产的DC疫苗Provenge在2010年被美国国家食品药品监督管理局批准上市，用于晚期尤其是对激素疗法失效的前列腺癌病人，疗效显示与安慰剂相比，其能够延长患者的生存时间超过4个月(Nature Medicine,2010,16(6):615.)。