[发明专利]HLA-B*13基因的新用途

说明书

本发明公开了HLA‑B*13:02等位基因的新用途。本发明公开了检测HLA‑B*13:02等位基因的物质或检测HLA‑B*13:01等位基因和HLA‑B*13:02等位基因的物质在制备检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险或发生左氧氟沙星所致重症药疹风险的产品中的应用。本发明的实验证明，人类白细胞抗原基因——HLA‑B*13:01和/或HLA‑B*13:02等位基因与左氧氟沙星所致重症药疹风险相关。HLA‑B*13:01和/或HLA‑B*13:02等位基因可作为预测左氧氟沙星所致重症药疹发生风险的标记基因。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及HLA-B*13基因的新用途，特别涉及HLA-B*13:01基因和/或HLA-B*13:02基因的新用途。

背景技术

人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因系统即人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)，位于第6号染色体短臂，是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的遗传复合体。其编码产物为白细胞抗原，参与抗原处理和提呈，在特异性免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。此外，HLA分子还参与移植排斥反应及多种病理过程的发生。

左氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为((S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物)是氧氟沙星的左旋体，属于第三代喹诺酮类药物，别名还有左氧氟沙星、左氧沙星、盐酸左氧氟沙星、盐酸左氧沙星等。其主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻碍细菌DNA的复制。左氧氟沙星具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体均有良好的抗菌作用。左氧氟沙星口服后吸收良好、生物利用度高，疗效显著，常被用于治疗急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎等多种炎症。目前，左氧氟沙星已被列入世界卫生组织的基本药物清单。

但是随着左氧氟沙星临床上的广泛使用，不良反应的报道也日益增多。2016年全国抗感染药物的药物不良反应报告/事件数量报告中，左氧氟沙星排在首位。在左氧氟沙星相关药物不良反应中，临床表现为皮肤及其附件损害的占30.00％。其中重症皮肤不良反应(也称为重症药疹)因起病急，发展快，死亡率高，临床治疗颇为棘手成为药物过敏反应中关注的焦点。左氧氟沙星所致的重症药疹包括急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalizedexanthematous pustulosis，AGEP)、药物超敏反应综合征(drug rash with eosinophiliaand systemic symptoms，DRESS)以及Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN，又称为大疱性表皮松解坏死型药疹)。急性泛发性发疹性脓疱病临床特点为红斑基础上快速发展的非滤泡型、无菌性脓疱。药物超敏反应综合征是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血清学异常为特征的严重全身性药物反应。Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症主要以表皮细胞大量坏死、表皮大面积剥脱为特点，二者主要依据表皮松解面积大小互相区分。目前，已有左氧氟沙星所致重症药疹的相关报道，其中部分患者死亡。相关统计显示，重症药疹中AGEP死亡率最低，低于5％；DRESS的死亡率为10％，SJS的死亡率为5％-10％，SJS/TEN重叠的死亡率为30％，临床表型最严重的TEN的死亡率则高达50％。

目前认为重症药疹的免疫学发病机制以IV型变态反应为主。迄今为止，尚没有可靠的检测方法可以预测左氧氟沙星所致重症药疹的风险性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何检测或评价人发生应答于左氧氟沙星的药物不良反应风险。