[发明专利]一种卡格列净固体分散体、其制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种卡格列净固体分散体、其制备方法及其应用。该固体分散体包括:卡格列净、亲水性高分子材料和增溶剂；增溶剂与卡格列净的质量比是1:4‑1:1，亲水性高分子材料与卡格列净的质量比是1:2‑2:1；所述的亲水性高分子材料为泊洛沙姆。所述的增溶剂是聚乙二醇、微晶纤维素或者三甲基壳聚糖，对卡格列净有良好的增溶效果。利用热熔挤出法制备得到，热熔温度降低至100～130℃，工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于工业化大生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种固体分散体及其制备方法，具体的，涉及一种卡格列净的固体分散体及其热熔挤出方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Inovokana，是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的Ⅱ型糖尿病。钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucose linkedtransporter,SGLT)为一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净(Canagliflozin)能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

卡格列净(canagliflozin)为白色或类白色粉末，无引湿性，易溶于乙醇，几乎不溶于水。化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，分子式：C24H25FO5S·1/2H2O ，分子量：453.53,结构式如下：

卡格列净水溶性差，在pH1.1～pH12.9的水性介质中几乎不溶，如何提高制剂的体外溶出度是影响其疗效的关键所在。

常用的提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，尽管可以提高药物溶出速率，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

公开号为CN 103655539 A的专利申请涉及一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物含有卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30μm。该组合物有效解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的技术难题。微粉化是提高药物溶出的有效途径之一，但微粉化存在具有较强的静电吸附作用不利于混合均匀，易于重新聚集，导致溶出度下降等诸多缺点。

公开号CN 102985075A的专利申请公开了一种含卡格列净的片剂，所述片剂含有高载药量的卡格列净以及药物学可接受添加剂， 特别地，含有占所述片剂30％至95％重量范围内的卡格列净。该发明使用了磷脂、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、聚氧乙烯烷基醚和蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂。表面活性剂能够提高药物的亲水性，增加药物的溶出度，但有些表面活性剂具有较强的胃肠道刺激性，长期使用具有较大的副作用。

近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卡格列净固体分散体及其制备方法，安全、有效、易于大生产，具有较高的溶出度和生物利用度。

为实现上述目的，发明人采用了以下技术方案：