[发明专利]一种瑞来巴坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞来巴坦的制备方法。该方法具体为：在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱，游离碱与酰化试剂反应得到中间体3；中间体3在碱性试剂作用下水解，得到中间体4；中间体4在偶联试剂作用下，与N‑Boc‑4‑氨基哌啶反应，得到中间体5；中间体5经“一锅法”反应，催化剂脱苄基、磺化试剂磺化，然后成铵盐得到中间体6；中间体6在水解试剂作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦。该制备方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，摒弃催化加氢操作，减少危险性，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种瑞来巴坦的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

瑞来巴坦(英文名：Relebactam)，分子式：C₁₂H₂₀N₄O₆S，分子量：348.37，CAS号：1174018-99-5，结构式如下：

瑞来巴坦，又称为MK-7655，是美国默克公司研发的一种新型二氮杂双环辛酮化合物的β-内酰胺酶抑制剂，其结构和阿维巴坦类似，能够抑制肺炎克雷伯氏菌来源的KPC-2β-内酰胺酶以及绿脓杆菌来源的AmpCβ-内酰胺酶对头孢硝噻吩的水解活性。瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合疗法，关键Ⅲ期研究取得了积极的试验数据，与亚胺培南-西司他丁方案相比，瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合可以有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染，且具有较低的肾毒性。因此，研究瑞来巴坦的合成和作用具有重要意义。

文献报道的制备瑞来巴坦的方法较多，主要有以下几种：

1.专利文献WO2009091856：以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸为起始原料，首先与N-Boc-4-氨基哌啶缩合得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺，然后在氢气、钯碳催化下脱去苄基保护基，再经磺酸化、季胺化、脱Boc保护得到瑞来巴坦，反应路线如下。

该方法为目前制备瑞莱巴坦的主要方法，起始原料(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸价格昂贵，且该方法中要用到钯碳加氢，为高压反应，生产过程中存在较大的安全风险，不利于工业化大生产。

2.专利文献WO2009091856中还报道了另外一种方法：以4-Boc氨基哌啶为起始原料，经过多步反应得到瑞来巴坦，反应路线如下。

该方法步骤太长，且中间用到多种特殊试剂，价格较昂贵，且同样设计催化加氢高压反应，不适合于工业化大生产。

3.文献Organic Letters 2014,16,174-177：以S-哌啶-2-甲酸经过酶选择性氧化制备(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸中间体，然后经苯磺酰化保护哌啶氨基，与1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶缩合，然后对羟基进行保护，经巯基乙酸作用下脱掉氨基上的保护，然后三光气-有机胺环脲化得到关键中间体(2S，5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(化合物Ⅱ)，再经脱苄基、磺化、脱保护基得到瑞来巴坦，反应路线如下：

此方法所用起始原料不易获得，原料纯度低，使用邻硝基苯磺酰氯依次进行哌啶环、羟基的保护，邻硝基苯磺酰氯使用量大，N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代反应收率低，巯基乙酸碱性环境下脱对硝基苯磺酰基选择性低，且使用特殊臭味的巯基乙酸，操作环境差，废盐、废水量大，经济性差，不利于工业化生产。