[发明专利]长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂的新用途和治疗缺血性脑卒中的药物

说明书

本发明公开了长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂的新用途和治疗缺血性脑卒中的药物，涉及缺血性脑卒中治疗技术领域。本发明公开长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂在制备用于预防或治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。本发明的研究发现，长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)在缺血性脑卒中神经元损害中具有关键作用，以ACSL4为靶点，使用ACSL4的抑制剂在MCAO模型中验证了ACSL4的抑制剂可治疗缺血性脑卒中；本发明为缺血性脑卒中的治疗提供了新的靶点和策略。

技术领域

本发明涉及缺血性脑卒中治疗技术领域，具体而言，涉及长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂的新用途和治疗缺血性脑卒中的药物。

背景技术

血管性认知障碍(Vascular Cognitive Impairment，VCI)据估计占所有确诊认知障碍人群的50％-70％。VCI强调是一个连续的过程，是指由脑血管病的危险因素(如高血压、糖尿病等)、或脑血管病引起的从轻度认知损害到失智的一类综合征。

我国人群脑血管病发病率显著上升，其中将近一半会出现VCI。相对于另一种常见认知障碍—阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)，VCI的发病机制研究刚起步，临床上缺乏病理学分子影像、外周标志物等有效预测手段，对脑血管病结局的影响仍不明确，干预措施也仅限于传统血管危险因素干预及评估AD相关药物，缺乏有效治疗策略及循证依据。因此，亟需开展VCI的相关研究，为创建新的疾病防治策略提供循证依据。

脑卒中(cerebral stroke)又称中风，是一种常见的急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血流不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的80％左右。颈内动脉和椎动脉闭塞或狭窄可引起缺血性脑卒中，病人年龄多在40岁以上，男性多于女性，严重者可引起死亡。据WHO统计，脑卒中已经成为全球第二大“死亡杀手”。伴随着我国人口老龄化程度的加重，脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是老年人群致残的首要原因。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。随着现代医疗水平的进步，发生脑卒中后如果及时给予疏通血管处理，有一部分人可以完全恢复，但由于缺血组织在血流恢复后发生缺血再灌注损伤，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，这就造成超过2/3的存活者留下残疾的后遗症。然而，缺血再灌注损伤的发生机制目前尚未完全阐明，也缺乏有效的治疗靶点和相关药物。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂的新用途和治疗缺血性脑卒中的药物。本发明的研究发现，长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)在缺血性脑卒中神经元损害中具有关键作用，并以ACSL4为靶点，使用ACSL4的抑制剂在MCAO模型中验证了ACSL4的抑制剂可治疗缺血性脑卒中；本发明为缺血性脑卒中的治疗提供了新的靶点和策略。

本发明是这样实现的：

本发明实施例通过缺血性脑卒中患者外周血单个核细胞基因组表达谱分析并结合相关实验的验证发现：铁死亡是脑卒中以及血管性认知障碍发生发展的关键通路，调节铁死亡的关键基因ACSL4在缺血性脑卒中神经损伤过程中发挥了关键作用，并通过进一步的实验发现，抑制ACSL4能够明显改善缺血再灌注后的神经学评分和减少脑梗死体积。表明ACSL4是治疗缺血性脑卒中的潜在靶点。

本发明阐明了铁死亡是脑卒中以及血管性认知障碍发生发展关键通路以及分子机制，为脑卒中及血管性认知障碍发病机理提供了全新的理论，并为相关治疗药物的开发奠定了基础。

基于此，一方面，本发明提供长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂在制备用于预防或治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。

基于本发明实施例的研究结果，长链脂酰辅酶A合成酶4的抑制剂具有新的用途，例如用于制备预防或治疗缺血性脑卒中的药物。本发明为缺血性脑卒中的治疗提供了新的药物选择和策略。