[发明专利]螺环吡啶酮衍生物及应用

说明书

本发明公开了螺环吡啶酮类衍生物，具有通式I所示结构。研究表明，所述螺环吡啶酮类衍生物对甲型病毒RNA聚合酶活性具有较强的抑制作用，可在制备抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性和抗甲型流感药物中的应用。通式I如下：

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及具有5`帽状结构(CAP)依赖性内切酶抑制活性的螺环吡啶酮衍生物，以及使用该化合物用来制备抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性和抗甲型流感分子药物中的应用。

技术背景

流型性感冒(influenza,简称流感)是一种由流感病毒引起急性呼吸道传染病。每年流感都会导致300至500万例的严重病例，25至50万人的死亡。流感病毒具有患病率高、流行广泛、以及传播迅速等特点。美国食品药品监督管理局(FDA)批准了三类治疗流感的小分子，2种M2离子通道阻滞剂，分别为金刚烷胺和金刚乙胺；3种神经氨酸酶抑制剂，分别为奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦；以及一种PA帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦。由于流感病毒的高突变率，耐药性流感病毒株的出现是常见的并且也难以预测的。因此，流感病毒对现有抑制剂的耐药性和时效性仍然是当前最主要挑战。考虑到这一点，迫切需要开发预防和治疗流感感染的新药。

流感病毒是负性，分段的单链RNA病毒，属于正黏病毒家族。流感病毒基因组具有八个基因组片段：PB2，PB1，PA，HA，NP，NA，M和NS。其中PB2，PB1和PA组成聚合酶复合物，并负责病毒基因组的转录和复制。病毒复制以“帽捕捉”开始，分为三个步骤。首先，PB2亚基结合宿主细胞的5'-mRNA帽；第二步，PA亚基在下游切割10-13个核苷酸，产生5'-端的RNA片段；这些片段用作第三步中PB1亚基催化的病毒mRNA延伸的引物。流感病毒RNA聚合酶适合作为抗流感药物的靶点用于新型抗流感药物的开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种螺环吡啶酮衍生物，是一种通过抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性而抑制流感病毒增殖的化合物，本发明的螺环吡啶酮衍生物具有以下结构通式I：

通式I中，

R₁是氢、低级烷烃、低级烷基氧基、低级烷基羰基、碳环低级烷基、杂环基；其中低级烷烃选自C1-C4烷烃，低级烷基氧基选自C1-C4烷基氧基，低级烷基羰基选自C2-C3烷基羰基，碳环低级烷基选自C5-C7碳环，杂环基选自呋喃基、噻吩基。

R₂是氢、CY¹Y²，Y¹和Y²独立地选自氢、取代的芳基、取代的杂芳基，或Y¹和Y²在一起形成取代的三环的环烯基、取代的三环的杂环基，其中取代的芳基选自氢、卤素、烷烃、烷氧基取代，取代的杂芳基选自氢、卤素、烷烃、烷氧基取代，取代的三环的环烯基选自氢、卤素、烷烃、烷氧基取代，取代的三环的三环的杂环基选自氢、卤素、烷烃、烷氧基取代；

n＝1、2、3、4。

X＝O、CH₂、NZ，其中Z独立选自氢、C1-C3烷烃、C2-C3烷基羰基；

及其药学上可接受的盐。

本发明所述的多环吡啶酮衍生物为如下任一化合物：

1'-二苯甲基-5'-羟基-3'-(2-甲氧基乙基)-1'H，3'H-螺[环丁烷-1,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮盐酸盐，

1'-二苯甲基-5'-羟基-3'-(2-甲氧基乙基)-1'H，3'H-螺[环戊烷-1,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮盐酸盐，

1'-二苯甲基-5'-羟基-3'-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氢-1'H，2H，3'H-螺[呋喃-3,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮盐酸盐，