[发明专利]一种贝派地酸的合成方法及其中间体

权利要求书

1.一种贝派地酸中间体化合物5的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将化合物1和化合物2在碱作用下进行缩合反应得到化合物3；

(2)将所得的化合物3和化合物4在碱作用下进行缩合反应得到中间体化合物5；

化学式中，EWG为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；R¹为甲基、乙基、叔丁基或苄基。

2.根据权利要求1所述的贝派地酸中间体化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的缩合反应中碱选自正丁基锂、LDA、叔丁醇钠、叔丁醇钾或LiHMDS；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述步骤(2)的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；不加催化剂或加入碘化钠、碘化钾、TBAB、TBAI或苄基三乙基氯化铵作为催化剂；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

3.一种贝派地酸中间体化合物6及其合成方法，化合物6的结构式如下：

其中，-N(R²)₂表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基；

化合物6的合成方法，包括将中间体化合物5在酸作用下酸解得到中间体化合物6；

化学式中，EWG表示为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；R¹为甲基、乙基、叔丁基或苄基；-N(R²)₂表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。

4.根据权利要求3所述的贝派地酸中间体化合物6的合成方法，其特征在于所述步骤中酸解反应酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水。

5.一种贝派地酸中间体7，其结构式如下：

其中，M为无机碱或有机碱，包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉。

6.一种贝派地酸中间体化合物7的合成方法，其特征在于方法一包括将中间体化合物5在酸作用下加热酸解并成盐得到中间体化合物7；

化学式中，EWG为N,N-二甲氨基酰基、环己胺基酰基、吗啉基酰基或氰基；R¹为甲基、乙基、叔丁基或苄基；M为无机碱或有机碱，包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉；

或方法二包括将中间体化合物6在酸作用下加热酸解并成盐得到中间体化合物7；

化学式中，-N(R²)₂表示为N,N-二甲氨基、环己胺基、吗啉基或氨基。

7.根据权利要求6所述的贝派地酸中间体化合物7的合成方法，其特征在于所述方法一中酸解反应酸选自磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水；反应温度为70～130℃；成盐的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钙、二环己胺或吗啉；成盐温度为-20～60℃；所述方法二中酸解反应酸选自磷酸、硫酸或盐酸；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环或水；反应温度为70～130℃；成盐的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钙、二环己胺或吗啉；成盐温度为-20～60℃。

8.一种利用酶催化还原法制备贝派地酸的方法，其特征在于包括将中间体化合物7在羰基还原酶和还原剂作用下得到贝派地酸产品9：

化学式中，M表示为无机碱或有机碱包括钠、钾、钙、环己二胺或吗啉。