[发明专利]一种应用于KRAS抑制剂类药物杂环中间体的合成方法

权利要求书

1.一种如式II，V，VI所示的化合物或其盐，

式V中，二甲氨基所在双键为Z式、E式或Z式和E式的混合物。

2.一种作为KRAS抑制剂药物中间体的化合物或其盐，所述化合物具有式II，V，VI的结构：

式V中，二甲氨基所在双键为Z式、E式或Z式和E式的混合物。

3.一种由式II化合物制备式I化合物的合成方法，其特征在于，化合物I由化合物II经重排反应脱除羰基制备，所述方法包括如下步骤：

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：

将化合物II在霍夫曼重排反应条件下反应，得到所述的化合物I即可；所述的霍夫曼重排反应的条件可为NaOBr和水的混合体系。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，其中NaOBr为NaOBr水溶液的形式使用；

和/或，所述的NaOBr采用如下步骤制备得到：将Br₂加入到NaOH和水的混合物中，得到NaOBr水溶液即可；其中，NaOH与Br₂的质量比可为0.9:1；所述NaOH和水的混合物中，所述的NaOH与水的质量比可为0.3:1；当NaOBr为如上所述的步骤制备得到的NaOBr水溶液时，所述的化合物II与其中的Br₂的质量比可为1:1；

和/或，所述的化合物II与NaOBr的摩尔比为(0.8-1.2):1；例如(0.9-1.1):1；

和/或，所述的混合体系为如下步骤得到：将NaOBr加入到所述的化合物II与水的混合物中，即可；所述的加入可为滴加；所述的加入的温度可为-10℃至10℃，例如0℃；所述化合物II与水的混合物中，所述的化合物II与所述的水的质量比可为0.5:1；

和/或，所述的混合体系中，所述的水的总量与所述的化合物II的质量比为7:1；

和/或，所述的重排反应的反应温度为10℃至100℃；例如10℃至80℃；

和/或，所述的合成方法中，其还包括后处理，所述的后处理为如下步骤：所述的重排反应结束后，加入有机溶剂萃取，将得到的有机相进行洗涤，浓缩，分离纯化即可；所述的萃取中的有机溶剂可为乙酸乙酯；所述洗涤的溶剂可为饱和食盐水；所述的分离纯化可为硅胶柱层析；例如使用乙酸乙酯与正庚烷的洗脱液，体积比可为1：2。

6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，其还包括如下步骤，将化合物III与酸进行水解反应，得到所述的化合物II即可；

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的酸为浓硫酸；

和/或，所述的酸与所述的化合物III的质量比为2.25:1；

和/或，所述的水解反应的温度为105℃；

和/或，所述的合成方法中，其还包括后处理，所述的后处理为如下步骤：所述的水解反应结束后，加入水，调pH至10～11；过滤，干燥，得到所述的化合物II即可；所述的pH可采用加入50％的氢氧化钠水溶液调节得到；所述的化合物II可直接用于所述的重排反应。

8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，其还包括如下方案1或方案2；

所述的方案1包括如下步骤，在有机溶剂中，在N-甲基吡咯烷酮和铁催化剂存在下，将化合物IV与异丙基格氏试剂进行熊田偶联反应，得到所述的化合物III即可；

所述的方案2包括如下步骤，在有机溶剂中，将化合物V与氨源进行合环反应，得到所述的化合物III即可；