[发明专利]仿生细胞膜多聚囊泡纳米材料及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种仿生细胞膜多聚囊泡纳米材料及其制备方法和应用，属于纳米医学技术领域。本发明所述囊泡包括亲水性外壳和疏水性内核，所述亲水性外壳连接在疏水性内核的两端，二者形成类似于磷脂双分子层结构；其中，所述疏水性内核由金纳米棒AuNRs表面的十六烷基三甲基溴化铵与吲哚菁绿配位后，再与PCL片段共同组成，所述亲水性外壳由PEG片段组成，所述AuNRs呈垂直状态竖立在囊泡外层。本发明提供的仿生细胞膜多聚囊泡结构能够促进囊泡内的纳米药物释放和随后的细胞质内移位，增强了PTT/PDT联合治疗效果；并能屏蔽血液循环中蛋白质的吸附，避免蛋白质冠的产生，以利于纳米药物在肿瘤部位更好地蓄积，减少脱靶效应。

技术领域

本发明属于肿瘤医学技术领域，涉及一种囊泡纳米材料，具体涉及一种仿生细胞膜多聚囊泡纳米材料及其制备方法和应用。

背景技术

在过去的二十年中，基于光学的纳米医学在精准诊断、成像、药物递送、治疗等生物医学应用的各个方面被广泛研究。光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)，因具有无创、高效、有效的肿瘤内蓄积、出色的组织渗透性和更好的患者依从性等优良特性，非常有希望成为传统治疗方法和手术的替代治疗方法。光热治疗依赖于受近红外光(NIR)辐照后，肿瘤细胞内的光热转导剂(PTA)产生的热。光热转导剂可以从外界光源获得能量，并将其转化为热能，以提高肿瘤微环境的温度从而引起肿瘤细胞的死亡。光动力治疗依赖于响应一定波长光的光敏剂和分子氧，光敏剂通过将光能传递至周围的氧分子，从而生成活性氧(ROS)，例如单线态氧(SO)，以杀死肿瘤细胞。

目前，许多关于纳米材料的治疗研究已从单一治疗方法转向了联合光热及光动力的治疗方案，并且业已证实联合方案治疗肿瘤的重要优势。迄今为止，大部分联合治疗方案需要采用两种波长光分别激发光热和光动力治疗，这大大增加了临床操作的难度并限制了其临床应用。另外，联合治疗面临的另一个问题是低的光转化率。因此，选择合适的纳米材料以最大化联合治疗效果，是肿瘤治疗的关键步骤。

在金属纳米材料中，金纳米材料由于其独特的性能而备受关注，适合于标记、传递、加热和传感等多种应用。相比于其他类型的金纳米材料，金纳米棒(AuNRs)由于其重要的理化特性而被证实为有效的光热转导剂，它们可以强烈地吸收和散射波长为650-900nm的近红外辐射光，并具有合适的纵横比(长除以宽)。由于AuNRs可以产生长波长的辐射光，具有很强的组织穿透力，因此适用于治疗具有复杂周围组织的深部肿瘤。然而，高剂量的纳米材料，或者说，从其表面脱离的表面活性剂具有“毒性”。因此，最佳使用剂量和更好的AuNRs纯化方法对于最大程度降低治疗过程中的毒副作用非常重要。目前迫切需要开发一种有效策略，以最大程度地提高光热治疗作用，并最小化其临床转化导致的毒副作用。

同时，作为常用的多功能光敏剂，吲哚菁绿(ICG)不仅可以产生光热效应，而且还可以通过高强度的NIR辐射(波长750nm)激发，将氧气转化为ROS，以达到不可逆转地破坏肿瘤细胞和组织的目的。尽管ICG克服了大部分光敏剂的明显缺陷，例如在正常组织中积累，特别是在皮肤和眼结膜上，以及因日光造成的严重副作用，例如长期的皮肤光过敏，但是热或光导致的ICG降解会引起其在水溶液中的不稳定。联合应用有机和无机的光疗材料可以弥补各自的缺点，并利用其优势实现协同治疗的效果。早期研究发现，将ICG与作为传递载体的金纳米材料联合，可以增强ICG的光稳定性，提高其光破坏性的效果。然而，大多数与ICG或其他光敏剂联合使用的金纳米材料都是亲水性的，而ICG在水性介质中容易降解，从而导致其吸收率和荧光的同时丧失。另一缺陷是，ICG易与人血清白蛋白非特异性结合，导致其在肝脏中被快速清除。故而关键挑战仍然在于合理设计金纳米材料与ICG的结合，以促进协同治疗效果。

前列腺癌是最常见的癌症之一，也是美国男性癌症死亡的第二大主要病因。目前的常规治疗方法虽然在治疗开始时有效，但随着疾病进展往往失效。目前的临床试验显示，对于那些PSMA阳性的晚期前列腺癌，放射性核素标记的PSMA抗体(177Lu-PSMA)可能是一种有前途的治疗方法。但是，对于那些PSMA阴性的雄激素非依赖性晚期前列腺癌，需要探索其他有效的治疗方法。