[发明专利]Rack1作为靶点在制备抗SHH亚型髓母细胞瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了Rack1作为靶点在制备抗SHH亚型髓母细胞瘤药物中的应用。本发明首先构建了SHH亚型髓母细胞瘤小鼠模型，然后在构建的小鼠模型颗粒神经元中同时敲除Rack1基因，结果发现敲除Rack1基因能够显著抑制肿瘤细胞的增殖，显著延长肿瘤小鼠的存活时间，表明Rack1基因在小鼠SHH亚型髓母细胞瘤调控中起着关键作用。本发明首次发现Rack1基因可作为一种抗髓母细胞瘤药物的新型靶点，在髓母细胞瘤免疫治疗上具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于肿瘤药物靶向研究技术领域，具体而言，本发明涉及一种Rack1基因作为靶点在制备抗SHH亚型髓母细胞瘤药物中的应用。

背景技术

髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)是儿童最常见的神经系统恶性肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚叶肿瘤。髓母细胞瘤多发生于后颅窝，生长隐蔽，早期症状缺乏特征。常见首发症状为头痛、呕吐、步态不稳，随后可出现复视、共济失调、视力减退、强迫头位、头颇增大、呛咳，严重时可有蛛网膜下腔出血和小脑危象。目前该病占所有儿童颅内肿瘤的25％，在15岁以下儿童中患病率为0.5/10万，且患病年龄呈现3～4岁和8～9岁双峰特点。髓母细胞瘤恶性程度高，具有极强的侵袭性和转移性，易经脑脊液播散，累及侧脑室，亦常累及脊髓尤其是马尾神经，极少数因血行播散发生远隔转移而累及肺部、骨骼等。1970年代时，髓母细胞瘤的5年生存率仅为30％，随着显微镜下手术切除、病理分型及放化疗等综合诊断及治疗手段的不断提高，目前其平均长期生存率可达70％左右。尽管如此，由于大剂量放疗等给患儿带来的智力上的损伤严重影响到患儿及其家庭的生活质量，目前靶向治疗和个体化治疗已成为髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。

WHO(2007)中枢神经系统肿瘤指南中将髓母细胞瘤分为5种病理学亚型：经典型、促纤维增生型、伴大量结节形成型、间变型和大细胞型。但组织学亚型与临床表现难以完全对应，更重要的，单纯组织病理学难以很好的预测临床预后。相对长的一个时期内，国际上根据患者年龄、是否转移、手术切除程度、组织形态的间变程度，将儿童髓母细胞瘤分为标危型和高危型。标危型指年龄3岁、无转移证据、术后残留癌灶1.5cm²。不满足上述条件中一项者或间变型者属于高危型。年龄3岁也属于高危，但应单独被列出，无论髓母细胞瘤分期和手术情况。随着分子生物学技术的发展，髓母细胞瘤基因组学突变谱逐渐被解析，WHO根据表达谱的不同，将髓母细胞瘤分为4个独立的分子亚型：WNT型(Wnt subgroup)、SHH型(Sonic Hedgehog subgroup)、3型(group 3)、4型(group 4)，各亚型在细胞遗传学、流行病学以及临床预后等方面均表现出截然不同的特点，且与组织学类型存在着错综复杂的关联，是目前国际上公认的分子分型。

SHH亚型髓母细胞瘤是髓母细胞瘤中的一个主要亚型，大约占所有髓母细胞瘤分子亚型的30％，SHH亚型髓母细胞瘤形成的原因很多，任何导致SHH信号通路异常持续激活的因素均可导致SHH亚型髓母细胞瘤的发生，寻找发现新的、特异性的髓母细胞瘤相关基因并以此为靶点是髓母细胞瘤治疗的研发重点，虽然目前已发现针对髓母细胞瘤的部分治疗靶点，但是现有的多个治疗靶点出现了抗药性，因此，亟需新的治疗靶点的出现。鉴于此，本申请在前期实验研究的基础上发现在小鼠小脑发育过程中特异性敲除Rack1基因，可导致小脑颗粒神经元的增殖受到显著抑制，并且SHH信号通路被抑制，显著地抑制了肿瘤细胞的增殖，延长了肿瘤小鼠的生存时间。因此，Rack1基因的发现为临床上治疗SHH亚型髓母细胞瘤的免疫疗法提供了新的作用靶点和治疗

策略，同时Rack1基因也可作为靶点应用于抗SHH亚型髓母细胞瘤药物的制备。

发明内容

基于此，针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的髓母细胞瘤的治疗靶点，即Rack1基因，以Rack1基因为靶点在制备抗髓母细胞瘤药物的应用。针对目前髓母细胞瘤的多个治疗靶点出现抗药性的现状，本发明提供了新的治疗靶点，为后续抗髓母细胞瘤药物的开发和髓母细胞瘤分子机制的研究奠定了基础。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：