[发明专利]一种融合蛋白及其制备方法和应用有效
申请号: | 202010953136.X | 申请日: | 2020-09-11 |
公开(公告)号: | CN112480237B | 公开(公告)日: | 2023-10-17 |
发明(设计)人: | 刘倩;廖诗骅;王明晓;宋利平;范艺 | 申请(专利权)人: | 上海津曼特生物科技有限公司 |
主分类号: | C07K14/705 | 分类号: | C07K14/705;C07K19/00;A61K38/17;A61K47/68;A61P35/00 |
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地址: | 201318 上海市浦*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 融合 蛋白 及其 制备 方法 应用 | ||
本发明涉及生物制药领域,具体涉及一种Siglec‑10的截短体、包含该截短体的融合蛋白、该截短体或包含其的融合蛋白的编码核酸、包含该编码核酸的表达载体、包含该表达载体的宿主细胞、及其该截短体或包含该截短体的融合蛋白的应用。
技术领域
本发明涉及生物制药领域,具体涉及一种Siglec-10的截短体、包含该截短体的融合蛋白、该截短体或包含其的融合蛋白的编码核酸、包含该编码核酸的表达载体、包含该表达载体的宿主细胞、及其该截短体或包含该截短体的融合蛋白的应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。然而,异变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视,在体内迅速增殖,形成肿瘤。在多种癌症中,肿瘤细胞CD24呈高表达状态,并使肿瘤细胞得以逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此,CD24在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥了重要的作用。
CD24是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞膜蛋白,可以与肿瘤相关巨噬细胞表面的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10(Siglec-10)结合,激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。2017年,张培等人提到肝细胞癌中通过Siglec-10与CD24相互作用抑制自然杀伤(NK)细胞功能,从而导致患者生存期减少,Siglec-10可能成为肝细胞癌治疗的一个新靶点(Siglec-10在肝细胞癌中介导肿瘤细胞存活并抑制自然杀伤细胞功能,中国科技论文在线,2016年6月7日)。另外,CD24可能是肝癌患者的治疗靶点(Siglec-10isassociated with survival and natural killer cell dysfunction inhepatocellular carcinoma,The Journal of surgical research,2015.194(1):107–113)。近期研究发现,通过对CD24或Siglec-10进行基因消融或使用抗体阻断CD24-Siglec-10相互作用,所有表达CD24的人类肿瘤中巨噬细胞的吞噬作用均显著增强。肿瘤表达的CD24通过与表达在肿瘤相关巨噬细胞上的抑制性受体Siglec-10相互作用,促进了免疫逃逸,CD24-Siglec-10信号轴可作为新的“别吃我”信号,是未来免疫治疗的潜在靶标(CD24signalling through macrophage Siglec-10is a target for cancer immunotherapy,Nature,2019.572(7769):392-39)。
CD24高表达于各类肿瘤细胞(Cellular and molecular characteristics ofbasal cells in airway epithelium,Exp Lung Res,2001.27:401-415;CD24 is aneffector of HIF-1-driven primary tumor growth andmetastasis.Cancer Res,2012.72(21):5600-5612;CD24(+)cells fuel rapid tumor growth and display highmetastatic capacity.Breast Cancer Res,2015.17:78),因此,阻断CD24-Siglec-10信号轴的药物成为肿瘤免疫治疗领域中的研发热点。考虑到传统高亲和力单抗药物会存在例如B细胞耗竭及红细胞损伤等潜在的副作用等问题,基于人源Siglec-10的阻断CD24和Siglec-10相互作用的融合蛋白具有了一定的优势。
已有文献报道,包含完整胞外序列的Siglec-10截短体与Fc形成Siglec10-Fc融合蛋白可以有效阻断CD24和Siglec-10的相互作用(CD24 signalling through macrophageSiglec-10is a target for cancer immunotherapy,Nature,2019.572(7769):392-39),因此可推测融合蛋白与CD24的结合可起到阻断CD24-Siglec-10信号轴的作用,解除“别吃我”信号。
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