[发明专利]一种黄腐酚类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种黄腐酚类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物以1″,2″‑二氢黄腐酚C、黄腐酚C、1″,2″‑二氢黄腐酚K为原料，在碱性条件下和不同酰氯反应而得到化合物1‑22，该方法反应条件温和，实验步骤简捷，并对所合成的化合物1‑22进行了初步的抗炎活性测试。实验结果表明，化合物16、17表现出一定的抗炎活性，化合物3、15、20、21、22表现出了显著的抗炎活性；其中，化合物3对核转录因子κB信号通路具有显著的抑制作用，可显著降低脂多糖诱导的促炎因子白细胞介素1‑β基因和前体蛋白水平的表达，还能够显著抑制脂多糖诱导的骨髓来源的巨噬细胞炎症中白细胞介素1‑β的分泌。这一类化合物可用于抗炎药物的研究应用。

技术领域

本发明涉及一种黄腐酚类衍生物及其制备方法和用途，经活性筛选部分化合物具有抗炎 药物用途。

背景技术

黄腐酚是啤酒花中的一种黄酮类物质,由酒花蛇麻腺分泌产生,其含量约占酒花干重的 0.1％～1.2％。其特殊的异戊二烯基结构赋予它独特的生物活性,如抗癌、抗病毒、抗炎、抗 氧化，降脂及药理活性在小鼠体内实验中已被证实。另外黄腐酚还有治疗糖尿病和神经保护 的作用，因此其在食品、保健品、制药业中具有广阔的应用前景。

炎症是由机体免疫系统参与的，可由微生物感染、抗原入侵和组织损伤所引发的常见且 十分重要的病理反应，主要迹象为细胞代谢加快、血流量增加、血管扩张等。此外，炎症是 机体的自动防御机制，在机体受到外界病原体入侵或体内组织损伤时适度的炎症反应可以消 灭病原体、修复受损组织使机体恢复到稳定的状态。而过度的炎症会导致宿主组织器官的进 一步损伤，诱发脓毒症、多器官衰竭甚至死亡的风险。黄腐酚虽具有抗炎活性，但活性较温 和，研究表明其抗炎活性主要是与IκB激酶(IKK))/核转录因子κB(NF-κB)通路相关，其 分子中的α,β不饱和酮结构与此活性密切相关。核转录因子κB(NF-κB)是一种多效性核转 录因子，也是炎症信号通路中重要的组分之一，在免疫和炎症反应中通过调控炎性细胞因子、 生长因子、一氧化氮合酶(iNOS)以及环氧合酶(COX2)等蛋白的基因表达而发挥作用。在机 体静息状态下，核转录因子κB(NF-κB)与κB抑制子(IκB)结合，形成核转录因子κB(NF-κB) -IκB复合物，以非活性形式被阻隔在胞浆中；受到外界刺激时，一些炎性因子(如肿瘤坏死 因子α(TNF-α)、IL-1β等)通过特定的信号途径激活IκB激酶(IKK)复合物，磷酸化激活 IκB，并使其泛素化降解，使核转录因子κB(NF-κB)被释放且向细胞核内易位，结合特定序 列，激活靶基因的转录。核转录因子κB(NF-κB)的持续性激活会导致机体多个组织器官的 炎性损伤，因此抑制NF-κB的激活可有效缓解炎症相关疾病。

因此，我们利用HEK 293t(人胚胎肾细胞293)细胞上建立的核转录因子κB(NF-κB)荧光素酶报告基因稳转株筛选模型，考察化合物对核转录因子κB(NF-κB)转录活性抑制的影响，观察其中具有核转录因子κB(NF-κB)抑制活性的衍生物对脂多糖(LPS)炎症诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞(RAW264.7)的调节炎症反应有关蛋白的作用机制，从而展示这些衍生物抑制炎症的作用且潜在的抗炎药物用途。

黄腐酚有三个羟基，直接酰化修饰面临选择性的难题[Med.Chem.Res.2017, 26:1764–1771]，而其异戊烯基的多种环化产物通过不同的试验条件可以以较高收率得到[Molecules 2018,23,776]，代表性化合物分别是1″,2″-二氢黄腐酚C、黄腐酚C、1″, 2″-二氢黄腐酚K。三个环化产物只保留两个羟基，它们处于不同的化学环境，便于进一步 选择性修饰。

本发明保留了黄腐酚特有的α、β不饱和酮基团，以较高收率合成了一系列环化单酰化 和双酰化衍生物，选择性好，反应条件温和，实验步骤简捷，并进行了初步的抗炎活性评价 与抑制炎症反应作用的机制研究。

发明内容