[发明专利]吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域。本发明公开了吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及一系列具有新型结构的钠离子通道的阻滞剂，及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由钠离子通道(NaV)介导的相关疾病。

本申请主张如下优先权：

CN201910863718.6，申请日：2019年09月12日；

CN201911094782.9，申请日：2019年11月11日；

CN202010531381.1，申请日：2020年06月11日；

CN202010923311.0，申请日：2020年09月04日。

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodiumchannels，NaV)阻滞剂。

背景技术

疼痛是临床上最常见的症状之一，是继呼吸、脉搏、血压和体温之后的第五生命体征，严重影响患者的生活质量。据统计，2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度主要依赖于阿片类药物，占镇痛药市场份额的三分之二左右，未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长。而以神经病理性疼痛(neuropathic pain)和关节炎疼痛为主的慢性疼痛患者数量逐年增加，预计市场将呈现18％左右的年复合增长率，是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。

神经病理性疼痛是由于外周躯体感觉神经系统的损伤或疾病导致的一种慢性疼痛，其症状包括自发性疼痛以及对正常无害刺激产生的痛觉超敏。诱发神经病理性疼痛的常见病因包括：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等等。骨关节炎又称退化性关节炎，是由多种因素引起的骨关节软骨退化，能导致关节骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，临床表现主要是关节疼痛和关节僵硬。长期疼痛不但影响患者睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁或焦虑等感情障碍的发病率，因此给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。

根据国际疼痛学会神经病理性疼痛特别小组(NeuPSIG)发布的数据，神经病理性疼痛患病率约3.3％-8.2％。据此推算，仅我国国内就有至少5千万以上患者。2017年，美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)共有3050万例神经病理性疼痛患者，并呈逐年上升趋势。神经病理性疼痛是最难治疗的疾病之一，目前大多数治疗方案仍不能达到令人满意的效果。有报道指出，能通过药物治疗而及时止痛的门诊患者仅有14.9％，即约85％的疼痛病人并没有得到及时有效的药物治疗，因而一些病人不得不寻求手术介入性治疗。目前临床上用于神经病理性疼痛治疗的一线药物主要是钙离子通道调节剂(如普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药(如度洛西汀、文拉法辛等抗惊厥、抗抑郁的药物)。这些药疗效有限并伴随有各种不良反应。度洛西汀是神经病理性疼痛治疗的一线用药之一，主要副作用包括胃肠道反应、恶心、嗜睡、口干、多汗和头晕等，由此导致的停药率到达15％-20％。抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛的主要药物，会引起头晕、嗜睡、周围性水肿、体重增加、虚弱、头痛和口干等诸多不良反应。近年来还发现普瑞巴林会导致极少部分患者出现药物使用相关的自杀观念和自伤行为。