[发明专利]胃黏膜病变蛋白质分子分型、病变进展及胃癌相关蛋白标志物、预测病变进展风险的方法

说明书

本发明涉及一种基于胃黏膜病变蛋白质组学的分子分型，不同胃黏膜病变蛋白质组学分子亚型特征及其与胃黏膜病变进展的关联的分析方法；并通过计算蛋白表达与胃黏膜组织病理状态、蛋白质组分子亚型、胃黏膜病变进展的关系，从而建立胃癌以及胃黏膜病变进展相关的蛋白标志物数据库；进而建立胃黏膜病变样本疾病进展风险评分体系。本发明通过分子流行病学研究手段，结合生物信息学分析及机器学习，整合微观与宏观胃癌病因危险因素，建立胃黏膜病变分子分型框架和进展风险预测模型，为最终构建全面系统的胃癌预防策略打下基础。

技术领域

本发明涉及肿瘤临床医学领域，具体涉及一种胃黏膜病变蛋白质分子分型、病变进展及胃癌相关蛋白标志物、预测病变进展风险的方法。

背景技术

胃癌(GC)位于全球肿瘤发病谱第五位，死亡谱第三位，中国是全球胃癌发病率和死亡率最高的国家之一，全世界胃癌发病和致死的近半数发生在中国，胃癌的预防和控制仍是重大的公共卫生挑战。既往证据表明，胃癌尤其是肠型胃癌的发生经历了多阶段复杂的动态演变过程，包括浅表性胃炎(SG)，慢性萎缩性胃炎(CAG)，肠上皮化生(IM)和异型增生(DYS)，最终发展为胃癌。大多数患者在胃癌晚期才被诊断，预后较差。除幽门螺杆菌感染外，胃癌的病因和危险因素，尤其是重度胃黏膜病变进展为胃癌过程中的病因学因素尚不明确。重度胃黏膜病变存在自然逆转或干预后逆转的可能，仅少部分人最终进展为胃癌。在胃黏膜病变人群中早期识别具有高度胃癌发生风险的人群亚组，促进胃癌的早发现、早诊断和早治疗(二级预防)，是降低胃癌疾病负担的关键突破口。同时，蛋白质异常表达在肿瘤发生中起重要作用。针对关键个体蛋白和蛋白表型进行研究，有望寻找胃黏膜病变演变和胃癌发生相关分子标志物，为进一步探索胃癌的病因提供新途径。

随着分子生物学技术的发展和各种新兴组学检测技术的涌现，肿瘤基因组计划(TCGA)和亚洲癌症研究组都基于基因表达数据，将胃癌分为四种不同的亚型，并分析不同亚型与预后的关系。但基于胃癌患者的基因组研究，聚焦于分子分型、治疗靶点和预后研究，无法识别具有胃癌发生风险的人群亚组，缺乏早期诊断标志物研究。

蛋白质组学本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程整体而全面的认识。蛋白质水平的分析不仅为生物分子体系提供最有效的实时分析模型，而且也获得了DNA和RNA水平上不易获得的信息。目前已有一些胃癌蛋白质组学研究，基于癌和癌旁样本蛋白表达差异，将胃癌分为不同的亚型，并分析不同亚型的分子特征及其与预后的关系，并寻找新的治疗靶点。我国胃癌确诊时约70％患者处于局部进展期或晚期(进展期胃癌)，预后很差，即使进行根治性手术，复发率也高达30％～70％。因此，寻找有效预测胃黏膜病变进展和胃癌发生的分子标志物，在胃黏膜病变人群中早期识别具有高度胃癌发生风险的人群亚组，是降低胃癌发病率和死亡率，减轻胃癌疾病负担的关键突破口。

幽门螺杆菌(H.pylori)感染是胃癌的确切危险因素，主要作用于胃黏膜病变早期阶段，可诱发胃黏膜慢性炎症，从而显著增加重度胃黏膜病变(IM/DYS)和胃癌发生的风险，但H.pylori致胃癌的机制仍不清楚。除H.pylori感染外，胃癌的病因和危险因素，尤其是重度胃黏膜病变进展为胃癌过程中的病因学因素仍不明确。

目前，大部分胃癌蛋白质组学研究聚焦于弥漫型胃癌分子分型和预后研究，缺乏肠型胃癌方面的数据，尚无有效预测胃黏膜病变进展和胃癌发生的分子标志物。既往蛋白质组学研究缺乏对蛋白质与不同级别胃黏膜病变及胃黏膜病变演变之间关联的系统全面探索。文献查询仅发现少数涉及胃黏膜病变的小样本蛋白质组学研究，样本量在12-229之间，大部分研究仅几十例，且仅以轻度胃黏膜病变作为对照组，探讨胃癌蛋白质组学改变，未对轻度胃黏膜病变及胃黏膜病变演变过程蛋白质组学改变进行深入的探讨。另外，对差异性蛋白质的筛选普遍缺乏对于多重比较的校正和基于大规模独立样本的验证。同时一些研究选择基于特定芯片的蛋白质组检测，与现代质谱技术相比，在蛋白检测深度上有一定的局限性。