[发明专利]含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用属于化学制药技术领域，具体涉及一类紫草宁衍生物及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将相应苯磺酰胺苯乙酸与紫草宁连接，获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤的活性研究表明，这类含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。

一、技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种磺酰胺骨架紫草宁羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。

二、背景技术

紫草宁是我国传统药用植物紫草中最主要的紫草萘醌类物质，其具有多种生物活性，如杀菌、消炎、抗病毒、抗肿瘤以及保肝等。大量文献研究表明，紫草宁对各种恶性肿瘤细胞均具有较强的杀伤作用。但是至今紫草宁尚未作为抗肿瘤药物上市使用或者进入临床候选药物，这与它自身的理化性质和毒副作用有关，主要表现为水溶性差，且对正常组织、细胞有一定毒副作用限制了其临床应用。目前有大量研究表明，对紫草宁侧链羟基修饰可大大改善紫草宁抗肿瘤作用。

研究表明，苯乙酸具有抗癌等活性。另外许多苯乙酸衍生物具有重要的生物活性，如：阿克他利通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善风湿性疾病；罗美昔布是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗风湿性关节炎；布洛芬和扶他林可以消炎止痛；卡莫他特用于治疗慢性胰腺炎；胍法辛和哌甲酯可用于治疗儿童多动症；青霉素和头孢雷特通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用；氯吡格雷能有效防止心肌梗死等。这些上市药物虽然多样性，但都含有苯乙酰结构单元。另外，对氨基苯乙酸作为常用的医药中间体，可用于合成非甾体抗炎药联苯乙酸，抗风湿药阿克他利等。

众所周知，磺胺类药物是开发较早的合成抗菌药物；有研究表明，苯磺酰胺结构单元是抗糖尿病新分子的药效团。另外，某些含有苯磺酰胺结构单元的化合物具有利尿、抗癌、抑制HIV-1蛋白酶、拮抗α₁-肾上腺素受体等生物活性。

基于此，本发明将含有苯磺酰胺及对氨基苯乙酸结构单元连接后，将其引入到紫草宁中，设计合成了一系列含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物，以期获得新型高效、低毒的抗肿瘤药物。

三、发明内容

本发明需要解决的问题是提供一类结构新颖的苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。

本发明的苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物结构式如式Ⅰ所示：

本发明的式Ⅰ结构苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物是通过紫草宁与相应羧酸半合成得到新颖的结构活性功能化合物。

本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明肿瘤细胞株MCF-7人乳腺癌细胞、HeLa人宫颈癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、A549人肺癌细胞具有明显的抑制活性，其中化合物2c对MCF-7具有最好的抑制活性，IC₅₀值达到1.98μM，详见附图1、2、3、4。通过毒性实验证明了这一类新颖的化合物对人正常肝细胞(L02)和正常人肾上皮细胞(293T)毒副作用较低，IC₅₀值都大于50μM，且化合物2c对L02和293T细胞毒性较低，IC₅₀值分别为119.37μM，136.43μM，明显优于紫草宁，IC₅₀值分别为3.75μM，5.52μM，详见附图5、6。

本发明与现有技术相比较其有益效果：

在本发明中，所获苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物与紫草宁相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子紫草宁，并且毒副作用低。同时化合物2c对MCF-7细胞具有最强抑制活性。本研究拟通过流式、western blot及激光共聚焦手段对药物作用机制进行深入探究。

四：附图说明

图1表示化合物1c-18c及紫草宁对HeLa细胞增殖的抑制