[发明专利]天然多糖在增加难溶性药物溶解度中的应用

说明书

本发明公开了天然多糖在增加难溶性药物溶解度中的应用。所述难溶性药物为蒽醌类化合物、黄酮化合物和生物碱中的至少一种。所述天然多糖为普鲁兰多糖、透明质酸、黄原胶、刺槐豆胶、硫酸软骨素和肝素钠中的至少一种。本发明通过将天然多糖溶液与难溶性药物混匀，加热或震荡，便可实现增加难溶性药物溶解度的目的，而且发现不同分子量的透明质酸具有不同的增溶效果。天然多糖增溶方法操作简单，无须进行结构修饰，避免使用有机试剂，而且天然多糖来源广泛、易获取，可节省制备成本。同时，各天然多糖的结构明确、毒性低、生物相容好、可降解、绿色环保，具有作为增溶作用功能性辅料的开发前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及天然多糖在增加难溶性药物溶解度中的应用。

背景技术

中药是我国中医药研究的重要组成部分，许多活性较强的有效成分或活性单体从中药中提取分离，针对相应的疾病有较好的疗效，但是许多中药的有效成分的水溶性差，导致口服后生物利用度差，影响了临床疗效的发挥和应用，限制了中药制剂的发展。例如，大黄酸、黄芩苷以及羟基喜树碱三种药物均属于难溶性药物。

大黄酸(1,8-二羟基-3-羧基蒽醌)是从豆科和蓼科植物中提取分离得到的蒽醌类成分，分子式为C₁₅H₈O₆，分子量为284.22。大黄酸含有1,8-二羟基蒽醌结构单元，溶于碱及吡啶，微溶于醇、苯、醚、氯仿、石油醚等有机溶剂，不溶于水。大黄酸具有抗炎、抗肿瘤、保肝和保护心血管等药理作用，临床上常用的中药方剂如大黄附子汤和大承气汤等均含有大黄酸。

黄芩苷(baicalin)为植物黄芩(Scutellariabaicalensis Georgi)干燥根中提取的黄酮化合物，分子式为C₂₁H₁₈O₁₁，分子量为446.36，化学名为5,6-二羟基-7-O-葡萄糖醛酸黄酮苷。黄芩苷在常温下为淡黄色粉末，味苦。难溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于氯仿和硝基苯等有机溶剂，几乎不溶于水，但可溶于热乙酸。黄芩苷具有抗炎，抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗高血压等药理作用，已广泛用于临床。

羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin，HCPT)，化学名为(S)-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-B]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮，是从珙桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提出的喜树碱(Campothecin,CPT)的衍生物，分子式为C₂₀H₁₆N₂O₅，分子量为364.35，由一个吡咯环，两个喹啉环和聚合内酯环骈合而成。羟基喜树碱为淡黄色结晶粉末，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂。临床上以其钠盐注射剂用于治疗恶性肿瘤，如肝癌、胃癌、白血病以及结肠癌等。

以上三种药物均有广泛的药理活性和临床应用，但由于水溶性差，从而限制了其治疗效果。因此，采用合适的方法改善上述难溶性成分的溶解度，是其更好地发挥治疗作用的关键所在。

针对三种药物水溶性差的情况，相关研究采用不同的方法改善其水溶性和生物利用度，主要包括：使用表面活性剂、药物共晶、环糊精包合物、固体分散体、磷脂复合物、纳米制剂。

表面活性剂是指能明显降低表面张力的化合物的总称，可分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类。表面活性剂增加难溶性药物的溶解度的原理，一般认为是表面活性剂能在水中形成胶束。胶束是由表面活性剂的亲油基团向内而亲水基团向外形成的球状体。其内部是非极性的，外部是极性的，可使难溶性药物被包藏或吸附其中，从而增加溶解度。

药物共晶是指药物的活性成分和共晶配体(Co-crystal-former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下以固定的化学计量比结合形成的具有特定理化性质的共晶体。通过制备药物共晶可以使得药物的活性成分在不改变药物分子间共价键的情况下，改变药物物理化学性质，从而改变药物的溶解度。