[发明专利]咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类如式(I)所示的6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了所述6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐作为PI3K/mTOR抑制剂，在制备抗肿瘤、肺纤维化、治疗脑缺血、治疗糖尿病药物中的应用。本发明还提供了所述咪唑并吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法。

技术领域

本发明属于医药合成化工技术领域，涉及一种咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用，具体涉及一种作为PI3K/mTOR激酶调节剂芳杂环化合物及其制备方法和应用。

背景技术

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，其在细胞生长、增殖、分化和细胞内运输等关键细胞过程中起到调节作用。PI3K可以分为三类，其中研究最广泛的为I类PI3K。I类PI3K是由一个调节亚基p85和一个催化亚基p110所组成，其中催化亚基又可分为四种，分别为p110α，β，δ，γ，前两个p110亚型(α和β)在所有细胞中都有表达，而PI3Kδ和γ存在于造血系统、上皮细胞和中枢神经系统(CNS)中。具体而言，这类脂质激酶被激活之后，催化亚基p110便会特异性催化PIP₂磷酸化生成PIP₃，PIP₃作为PI3K信号通路的第二信使，促使下游激酶AKT的Thr-308位点发生磷酸化。此外，mTORC2催化AKT的Ser-473位点发生磷酸化，从而最终激活AKT。活化后的AKT使下游通路分子(如NF-κB、MDM2、GSK3β、CyclinD1、mTORC1及S6K等)磷酸化以促进细胞的生长、分化、凋亡等一系列的细胞生命活动。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的失调涉及多种病理，如癌症、糖尿病、血栓形成、类风湿性关节炎、肺纤维化等。

现在这一靶点引起了很多科学家的重视，有越来越多的PI3K/mTOR双靶点抑制剂被设计出来，并已进入临床阶段，然而这些抑制剂均具有不同程度的局限性，如药代动力学和药效学性质、选择性及溶解度等。因此开发一种药动性质良好，生物活性高，毒性小的PI3K/mTOR抑制剂作为抗肿瘤、治疗脑缺血、治疗糖尿病、肺纤维化的药物是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。该抗肿瘤化合物是6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。该类化合物有明显的肿瘤抑制效果，可以作为抗肿瘤药物的进一步开发，用于预防或者治疗肿瘤及其并发症、肺纤维化、脑缺血、糖尿病等疾病。

本发明所提供的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式(I)所示：

其中，R¹为烷基、烷氧基、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、5-10元杂环基、取代的5-10元杂环基、等；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的6-10元芳基或取代的5-10元杂环基上的取代基为：烷基、烷氧基、卤素、硝基等；

R²为烷基，烷氧基，卤素等；

R³为5元芳杂环基、取代的5元芳杂环基等；其中，所述芳杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述取代的5元芳杂环基上的取代基为：氢、烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基、羧基取代的芳基、酯基取代的芳基、5-10元杂环基等，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子，所述杂原子可以相同也可以不同；

n取值为0-3；

R⁴为H、烷基、烷氧基、烷基氨基、5-10元杂环基、5-10元芳基、取代的5-10元芳基等；其中，所述杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代的5-10元芳基上的取代基为：酯基、羟基、羧基、酰胺基、三氮唑、噁二唑、烷氧基、卤素等。

优选地，