[发明专利]白桦脂酸衍生物在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一类白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用。本发明利用微生物转化技术，对白桦脂酸成功地进行了结构修饰，获得了多个新型化合物，通过体外神经细胞损伤保护试验证实，这些化合物具有较好的神经细胞保护活性，可以作为治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及白桦脂酸衍生物在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病、创伤性脑损伤及中风等神经系统疾病发病率逐年上升，给社会和家庭带来沉重负担。目前临床药物只能缓解部分症状，不能有效地预防疾病的发生，改善患者认知状态和阻止疾病发展。研究这些常见的神经系统疾病的发病机制，寻找积极有效的治疗方法已经成为神经科学等相关学科刻不容缓的重任。在上述疾病的发生、发展过程中，大脑的神经细胞受损、缺失或死亡是其最基本的病理改变，常使神经功能严重受损而导致偏瘫、失语、智力障碍或昏迷，甚至死亡。预防脑神经损伤的重要性已经引起国内外医学界的重视，医学家们正从各个方面探索预防措施。

白桦脂酸是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。现代药理研究发现，白桦脂酸类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降脂、保肝和肾保护作用。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以获得母核上具有羟基、羰基等修饰的衍生物。因此，具有母核结构修饰的白桦脂酸衍生物化学和药理研究尚不全面，未见有文献报道其有关于神经保护方面的作用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用，本发明提供的白桦脂酸衍生物具有较好的神经细胞修复及保护作用活性，可以作为治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤等药物的活性成分，具有广泛的用途。

本发明中，白桦脂酸衍生物为结构式为式Ⅰ-式Ⅵ的化合物：

该白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐可应用于制备治疗与神经损伤有关的疾病方面的药物。

本发明提供的白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐可用于制备治疗神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤等药物。

本发明中，神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。

本发明还提供了上述白桦脂酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦脂酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为卷霉(Circinella)属的菌株；优选采用蝇卷霉Circinellamuscae CGMCC 3.2695。

2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；

3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，得到产物。其中，反相高效液相色谱制备条件为半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，乙腈-水(30:70，V/V)，流速2.5mL/min，检测波长203nm。

上述方法步骤1)中培养基中白桦脂酸的浓度为2-5000μg/mL。

上述方法步骤2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。

在以上述白桦脂酸衍生物或其药学上可成的盐为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。