[发明专利]LAMA3或THBS1在制备促进肝再生药物中的应用

说明书

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种LAMA3或THBS1在制备促进肝再生药物中的应用。针对现有肝再生微环境中细胞外基质、细胞因子和趋化因子等促进肝再生因子的了解不够充分，本发明提供了细胞外基质中LAMA3和分泌性因子THBS1作为细胞因子治疗肝功能障碍，促进肝再生的实验基础，且首次联合使用了LAMA3与THBS1，两种因子对肝细胞和肝干细胞生长有一定协同作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种LAMA3或THBS1在制备促进肝再生药物中的应用。

背景技术

众所周知，正常肝脏组织具有很强的自我再生能力，即使手术切除2/3的正常肝脏组织，残留肝脏依然可以再生恢复到手术切除前的状态，因而活体肝移植手术治疗终末期肝病得以临床推广应用。但各种病态状况下，肝脏的自我再生修复能力大大降低，或者完全丧失，肝脏功能不但难以自我恢复，反而不断恶化进展，因此临床上出现许多肝功能衰竭等终末期肝病患者。尽管肝脏移植可能有效治疗终末期肝病，包括急性肝衰竭、慢性肝衰竭和代谢性肝病，但肝脏供体严重紧缺，并且肝脏移植外科手术本身存在巨大侵袭性和诸多风险。这促使人们试图通过移植肝细胞或者各种组织由来的未成熟干细胞，促进肝脏再生，以期达到治愈肝脏疾病的目的。

肝脏是我们体内最具再生能力的器官之一。然而，肝脏的再生能力在病理条件下很大程度上受损，如病毒感染和胆汁淤积症。过去的一些研究试图了解肝再生的分子/细胞机制。虽然“种子”(常驻组织细胞，包括成熟的肝细胞和未成熟的肝干细胞)和“土壤”(局部组织微环境)都被认为是至关重要的，但只有很少的研究集中在局部组织微环境在肝脏损伤后再生中的作用。

组织微环境由细胞外基质(ECM)/粘附分子和细胞因子/趋化因子等复杂因素组成。长期以来，ECM一直被认为是一种惰性细胞生长底物。ECM的动态结构是由多种蛋白质和其他大分子组成的，它为组织细胞(干细胞)的生物学功能(包括增殖、迁移和分化)提供了支架。ECM也被证明在维持肝干细胞方面起着关键作用。黏附分子是细胞表面蛋白质的一个子集，它与周围的细胞外基质和邻近的细胞结合，以维持各种组织/器官中细胞的结构和功能。尽管细胞外基质和黏附分子在维持肝脏内环境稳定中起着重要作用，但仍需要确定对肝脏再生起关键作用的ECM和黏附分子。

层粘连蛋白(Laminin)是ECM的重要结构成分，有利于细胞附着。它们是一个大的异源三聚体基底膜黏附蛋白家族，大约有16种不同的异构体。每个都由α，β和γ链组成。层粘连蛋白影响相关细胞的行为，如细胞的黏附、迁移、分化、活性和表型稳定性。层粘连蛋白已被证明可以诱导大鼠肝细胞中的分化标志物如酪氨酸转氨酶、色氨酸-2，3-双加氧酶和细胞色素P450的表达。

血小板反应蛋白(Thrombospondin)属于分泌型多功能蛋白家族。血小板反应蛋白-1(THBS1)是该家族的第一个成员，450kda同源三聚糖蛋白，具有多个功能结构域，是一种基质细胞糖蛋白，可由多种细胞类型分泌。通过与细胞外蛋白质和/或细胞表面受体结合，THBS1调节多种细胞功能，在多种生物过程中发挥重要作用，包括血管生成，细胞凋亡，潜在的TGF-β激活和免疫调节，还涉及许多器官功能的调节。THBS1在多种慢性肝病中可能发挥作用，主要包括非酒精性脂肪肝疾病，肝纤维化和肝细胞癌。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种LAMA3或THBS1在制备促进肝再生药物中的应用，对促进肝再生，治疗肝功能障碍意义重大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种LAMA3蛋白或THBS1蛋白在制备促进肝再生药物中的应用。

层粘连蛋白α3(LAMA3)基因及其编码的层粘连蛋白参与肝细胞的增殖和存活，促进肝再生；血小板反应蛋白-1(THBS1)参与肝干细胞比例和干性的维持，促进肝再生。

作为本发明所述应用的优选实施方式，所述LAMA3蛋白的NCBI Gene ID：3909。