[发明专利]具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡及制备方法与在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用

说明书

本发明公开了具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡及制备方法与在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。将带有聚天冬氨酸PAsp的两亲性三嵌段聚合物、靶向两亲性嵌段聚合物和小分子药物共同组装，制备得到靶向具有不对称膜结构的载小分子药物聚合物囊泡。本发明的载药聚合物囊泡拥有许多独特的优点，包括尺寸小、制备简单可控、可逆交联、体内稳定、靶向递送、细胞内药物富集浓度高、还原敏感、高效杀伤肿瘤细胞、肿瘤生长抑制效果显著等，尤其是本发明载药囊泡无论针对急性髓系白血病细胞株还是病人细胞，都具有有效的抑制。因此，该聚合物囊泡有望成为简单且集多功能于一身的纳米平台，用于高效及特异性靶向递送药物至肿瘤细胞。

技术领域

本发明属于聚合物纳米药物技术领域，具体涉及可逆交联可降解的载小分子药聚合物囊泡及其制备方法与在急性髓系白血病靶向治疗中的应用。

背景技术

急性髓系白血病是一种常发的血液病，在所有白血病中约占1/3，其典型特征是髓系细胞的异常增殖和分化。如果不能及时发现和治疗，急性髓系白血病会诱发严重的急性骨髓衰竭的症状，导致病人在几周或者几个月内死亡。2018年，全球有437,033例新发病例，309,006例死亡病例。因此，白血病的治疗面临很严峻的形势。在过去的30年里，急性髓系白血病的标准治疗方案并没有长足发展，一直是阿糖胞苷和柔红霉素（7+3）联合治疗方案，治疗效果也差强人意，5年生存率约27%，复发率超过60%。因此寻求新的治疗方案就变得及其迫切。随着纳米药物的不断发展，纳米药物在改善小分子药的疗效方面具有一定的优势，尤其在药物靶向、药代动力学、给药途径、耐药性和毒副作用方面。因此，通过合理设计，制备理化性质可控的纳米载体、稳定装载药物并能靶向性地提高在肿瘤细胞中的药物浓度是治疗急性髓系白血病的关键。

发明内容

本发明的目的是公开两亲性三嵌段聚合物、载药聚合物囊泡及其制备方法与应用，具体为一种可逆交联可降解的载小分子药物聚合物囊泡及其制备方法和应用。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

多肽靶向具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡，由两亲性三嵌段聚合物、靶向两亲性嵌段聚合物共同装载小分子药物制备。

上述多肽靶向具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。

具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡在制备抗急性髓系白血病药物中的应用；具有不对称膜结构的载药聚合物囊泡由两亲性三嵌段聚合物装载小分子药物制备。

本发明中，两亲性三嵌段聚合物，具有如下化学结构式：

其中，n为5～15。

本发明中，所述两亲性三嵌段聚合物中，亲水链段PEG的分子量为3000～8000 Da；疏水链段的分子量为PEG分子量的2.5～6倍，疏水链段为聚碳酸酯（PTMC）、聚乳酸（PLA）或者聚己内酯（PCL）；PDTC链段的分子量为疏水链段分子量的11%～30%；PAsp的分子量为PEG分子量的17%～50%。本发明的两亲性三嵌段聚合物有亲水链段（m链段）、疏水链段（x+y链段）、PAsp链段（n链段），疏水链段、PAsp链段通过基团连接；所述两亲性三嵌段聚合物表示为PEG-P(TMC-DTC)-PAsp、PEG-P(CL-DTC)-PAsp、PEG-P(LA-DTC)-PAsp，与结构式单元对应。

本发明中，所述两亲性三嵌段聚合物由两亲性嵌段聚合物制得。制备方法包括以下步骤，将两亲性嵌段聚合物的端羟基通过氯甲酸对硝基苯酯活化，再与PAsp反应制得两亲性三嵌段聚合物。所述两亲性嵌段聚合物中，PEG的分子量为3000～8000 Da；疏水链段的总分子量为PEG分子量的2.5～6倍；PDTC的总分子量为疏水链段总分子量的11%～30%；

两亲性嵌段聚合物，具有如下化学结构式：