[发明专利]包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物

说明书

本发明涉及一种包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物，该药物组合物用于预防和/或治疗癌症，其包含非编码RNA分子或其功能变体或同源物，以及靶向肿瘤抗原的抗体。本发明将非编码RNA分子或其功能变体或同源物与靶向肿瘤抗原的抗体联合应用于癌症的预防和/或治疗，发挥两者的协同效应，从而为预防和/或治疗各种癌症提供了一种新颖且有效的方法。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含非编码RNA分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物及其用途，以及通过向受试者施用该药物组合物预防和/或治疗受试者的疾病的方法。本发明还涉及包含该药物组合物的试剂盒。

发明背景

癌症已经成为全球范围内导致死亡的最常见疾病。小分子，如生物碱、萜类化合物、黄酮类化合物等在治疗癌症中的有效性均已被证明。还发现一些生物碱具有促进抑制癌症的作用，例如通过增强抗癌药物的功效。然而，它们中的大多数通常对人体有毒。此外，诸如DNA、RNA和蛋白质的大分子通常被认为是不稳定的，并且在人活体中的活性效果差，因此在癌症治疗中没有被广泛认为是合适的。

目前，一些研究表明，小非编码RNA(small ncRNA)，如微小RNA通过在几乎所有真核生物中靶向RNA转录或转录后过程的不同方面，从而具有不同的调节作用。Mlotshwa,S.等人(Cell research 2015,25(4),521-4)提出，食物中的外源植物微小RNA可被哺乳动物的消化道吸收并通过血流输送到各种组织细胞，在那里它们能够调节哺乳动物基因的表达。Goodarzi,H.等人(Cell 2015,161(4),790-802)揭示源自内源性tRNA的片段可通过结合和拮抗与发病机制相关的RNA结合蛋白的活性来抑制乳腺癌细胞中多种致癌转录物的稳定性。

肿瘤治疗性单克隆抗体(Monoclonal Antibodies,mAbs)的作用靶点涵盖肿瘤细胞相关抗原(如CD19、CD20、CD22、Her2)、上皮与血管新生受体(如EGFR、VEGF、VEGFR2)、以及免疫检查点关键分子(如CTLA4、PD-1、PD-L1)等。可通过以下机制提升杀伤肿瘤细胞效果：(1)直接阻断或活化配体-受体信号转导活性，诱导细胞凋亡；(2)免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤，包括抗体依赖性细胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cell Phagocytosis，ADCP)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity，ADCC)、补体依赖性细胞毒性(Complement-Dependent Cytotoxicity，CDC)；(3)基因工程修饰技术增加靶向肿瘤的精准性，如抗体单链可变片段(single-chain variable Fragment，scFv)基因修饰性T细胞；(4)免疫检查点关键分子的阻断抗体，可通过减少免疫耐受，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果；(5)靶向肿瘤脉管系统和基质的抗体，可拮抗血管受体或配体，诱导血管和基质细胞消融，从而抑制肿瘤细胞的增殖。抗体具有作用靶点更为特异，副作用更少的优势。目前临床应用的抗体药物从早期的利妥昔单抗Rituximab(1997)、曲妥珠单抗Trastuzumab(1998)，到近年来研发成功的德瓦鲁单抗Durvalumab(2017)、奥英妥珠单抗Inotuzumab ozogamicin(2017)、Moxetumomab pasudotox(2018)、Cemiplimab-rwlc(2018)，累计有30余种，显示了令人充满希望的抗肿瘤效果，但大多数抗体单独使用依然难以实现对肿瘤细胞的长期有效的抑制和杀伤作用。

RNA药物与抗体、细胞疗法的优劣势比较