[发明专利]一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于，具体包括如下工艺：

(1)、制备抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体：

Step1,T1的合成：

向反应釜中加入D-异抗坏血酸、5，6位的羟基保护试剂、丙酮溶剂、反应催化剂，控制反应完全，加入碳酸钠水溶液淬灭反应，水相含产品T1；

Step2,T2的合成：

将T1中滴加550kg双氧水，控制反应生成T2；

Step3,T3的合成：

向反应釜中加三水乙酸钠或者碳酸钠，用冰醋酸调节PH值，滴加10-15％次氯酸钠水溶液，控制反应生成T3；

Step4,T4的合成：

向干燥反应釜中加四氢呋喃、二氟溴代乙酸乙酯和T3搅拌抽入高位槽，在反应釜中加入四氢呋喃、锌粉及活化剂，滴加反应，控制在60～70℃之间反应2小时，降温，加入乙酸乙酯；滴加5％盐酸控制ph＝3～4，控制温度15℃以下，分层，有机相依次用碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥等后处理后，减压将溶剂蒸干，得产品T4；

Step5,T5的合成：

向反应釜中加入T4，水，盐酸，混合搅拌升温至70-80℃反应，水相减压蒸干，加入乙腈常压蒸馏带水直到关环完全后减压蒸干，得到产品T5；

Step6,T6的合成：

向反应釜中加入有机溶剂溶解T5、吡啶、DMAP，升温至30～50℃，缓慢滴加苯甲酰氯，滴加完毕后，反应8小时后加入无水硫酸钠和活性炭，氮气保护，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，温度控制在80℃下减压蒸馏回收有机溶剂，至无馏分；降温加入二氯甲烷和石油醚，30～40℃搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌结晶2小时，氮气保护下离心甩滤，冷石油醚淋洗，烘干得产品T6。

所述B2化学名称：1，2：5，6-甘露醇二缩酮；B3化学名称：D-(R)-甘油醛缩丙酮；B4化学名称：(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基)丙酸乙酯；T1化学名称；5，6-O-异亚丙基-D-异抗坏血酸；T2化学名称：3，4-O-异亚丙基-2-羟基-丁酸；T3化学名称：2，3-O-异亚丙基-甘油醛；T4化学名称:(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基)丙酸乙酯；T5化学名称：2-脱氧-2，2-二氟-1-羰基核糖；T6化学名称：2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯；

(2)、由盐酸吉西他滨中间体制备盐酸吉西他滨：

Step7,先将T6用三(叔丁氧基)氢化铝锂还原，之后用对甲苯磺酰氯酰化制得T7,T7为2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯；

Step8,将T7与胞嘧啶在催化剂的作用下生成T8，T8为2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷-D-呋喃核糖-3'，5'-二苯甲酸酯；

Step9,将T8在水和丙酮的混合溶液中结晶得到盐酸吉西他滨。

2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step1所述羟基保护催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸等质子酸和能够使反应产生酸性环境的路易斯酸中的一种。

3.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step2采用氧化剂为双氧水和次氯酸钠中的一种。

4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step3次氯酸钠可用氯气等氧化剂代替。

5.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step5采用水为溶剂，脱保护基后，浓缩水自身关环。

6.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step8的反应温度为50-60℃。

7.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step8采用的催化剂为三甲基硅基三氟甲磺酸酯。

8.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，其特征在于：步骤Step9采用的水与丙酮的体积比为1：20。