[发明专利]抗肿瘤化合物噻唑烷酮双核铜化合物的制备方法

说明书

一种抗肿瘤化合物噻唑烷酮双核铜化合物的制备方法，首先进行配体前体化合物的合成，将甲醇钠置于无水甲醇的单口烧瓶中，2‑氰基吡啶，氨基硫脲按照摩尔比4：1：1投料。并将此混合液加热回流4‑8h，乙醇重结晶后得缩氨基硫脲产物；溴乙酸乙酯的使用可以使噻唑酮配体在室温下被合成，之后配体与铜离子结合生成噻唑烷酮双核铜化合物。本发明提供的改进得噻唑酮配体制备方法，规避了极度危险的金属钠使用，溴乙酸乙酯的使用降低了能耗，节约能源。合成的铜配合物对DNA有良好的切割效果，并且对多种细胞具有较好的抗癌活性，有作为未来抗肿瘤药物的可能。

技术领域

本发明涉及一个噻唑烷酮配体的合成工艺改进，特别涉及一种用于肿瘤治疗的噻唑酮铜化合物的制备方法。

背景技术

根据NCCN肿瘤学临床实践指南：Non-Small Cell Lung Cancer中显示，大多数非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案中均含有铂类药物(如顺铂、卡铂)。然而，采用传统化疗的NSCLC患者肿瘤缓解率仅为40％～50％，且铂类药物水溶性差，靶向性低，易引起肾毒性和耳毒性等严重不良反应，更重要的是随着治疗时间的延长，肿瘤细胞产生严重的多药耐药性(MDR)，这导致了90％的化疗失败和肿瘤复发。

铜作为一种过渡金属元素，在人体许多重要生理进程中发挥着不可替代的作用。大量临床研究发现血清铜水平与许多恶性肿瘤的生长存在显著相关性，肿瘤组织中针对铜的摄取量显著高于正常组织，且铜与血管生成密切相关，可以为癌细胞提供充足的营养。更重要的是，铜离子在细胞内以区别于顺铂的机制损伤DNA并且产生活性氧促进细胞凋亡。随之众多新的高效、低毒、具有抗癌性能的铜金属配合物被不断合成出来，用以探索抗肿瘤耐药性的机制。

噻唑烷酮前人研究发现具有调血脂，抗炎，抗增殖活性。目前对噻唑烷酮抗肿瘤活性研究并不深入，其抗肿瘤活性机制尚未探明。噻唑烷酮以硫脲衍生物制备获得，原料价格便宜，制备简便，易于大量合成。有研究发现，噻唑烷酮类铁化合物抗肿瘤活性良好，但是相关的铜配合物尚未见文献报道。本专利依于此，设计合成了一种铜的配合物，并对其进行表征，测定相应的抗肿瘤活性，以期获得一种优良的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于噻唑烷酮双核铜化合物的制备、表征及其应用。本发明使用改进的溴乙酸乙酯的方法，合成的噻唑烷酮配体，制备方法简单，无需加热，合成配体采用重结晶法提纯。配合物的合成采用室温溶剂挥发法，在乙醇中室温搅拌，滤液挥发可得目标产物，经单晶衍射的方法获得其空间构型。通过DNA切割实验发现其有良好的核酸酶活性，以氧化切割的方式作用于DNA，并对多种细胞表现出较高的抗肿瘤活性。

抗肿瘤化合物噻唑烷酮双核铜化合物的制备方法，其具体制备方法为：

1)首先进行配体前体化合物的合成，将甲醇钠置于无水甲醇的单口烧瓶中，2-氰基吡啶，氨基硫脲按照摩尔比4∶1∶1投料。并将此混合液加热回流4-8h，乙醇重结晶后得缩氨基硫脲产物；本发明参考缩氨基硫脲参考文献″Jia Shao，Zhong-Ying Ma，Ang Li，Ya-Hong Liu，Cheng-Zhi Xie，Zhao-Yan Qiang，Jing-Yuan Xu，Thiosemicarbazone Cu(II)and Zn(II)complexes as potential anticancer agents：Syntheses，crystalstructure，DNA cleavage，cytotoxicity and apoptosis induction activity，Journalof lnorganic Biochemistry，2014，136，13-23.″合成过程。对合成工艺的改进为将危险的金属钠替换为甲醇钠，消除了该反应中使用金属钠的危险操作步骤。