[发明专利]木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物治疗肝纤维化

说明书

本申请公开木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物在降低转化生长因子‑β1、血小板衍生生长因子及血管内皮细胞生长因子mRNA中的任一种或更多种的表达中的用途。木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物显著降低BDL模型和CCl₄模型中小鼠肝纤维化程度。

技术领域

本申请涉及生物医学和药物领域，具体涉及木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物在治疗肝纤维化中的应用。

背景技术

肝病是世界范围内的主要健康问题，如果不及时治疗，可能发展为肝硬化、门脉高压症、肝性脑病甚至引发肝功能衰竭和死亡。肝纤维化(Hepatic fibrosis，HF)是多种慢性肝脏疾病(包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、代谢性肝脏疾病、寄生虫性肝病、中毒性肝病和药物性肝损伤)的常见病理基础，占肝癌患者死亡率的50％，肝功能衰竭和肝硬化以及其他肝功能衰竭疾病，由于化学毒性，血清丙氨酸转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平增加伴随着肝脏的结构变化，导致细胞质功能性肝酶的异常水平，进而释放进入循环系统。由于氧化应激的发生，加剧了炎症反应并诱导了HF。HF也是各种病因引起慢性损伤后的瘢痕修复反应，最近大量关于慢性肝损伤如酒精中毒和病毒性肝炎患者的临床实验累积的证据表明，去除潜在病原体时HF所经历的过程是可逆的。因此，了解HF的发病机制，控制慢性肝病的发展及做好HF的防治成为了国内外学者共同关注的话题。肝脏受损时，肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)在肝窦状隙中被激活，众多的证据表明HSC激活是HF过程的关键，是纤维状和非纤维状基质蛋白的主要来源。HSC的激活能够获得不同的表型，例如增加细胞外基质的沉积、收缩平滑肌α-肌动蛋白(α-SMA)的表达增加、促炎细胞因子的释放和基质降解酶及其抑制物的释放。HSC的激活是导致HF主要和次要基质蛋白(Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶质蛋白)生成的促成因素，激活的HSC分泌大量细胞外间质(Extracellular matrix，ECM)，影响肝脏的功能，引起细胞因子及细胞群的一系列变化。ECM是由动物细胞合成并分泌到细胞外，分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白。最近的研究表明，HF进程中有多种细胞的参与，如转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)、血小板衍生生长因子(platelet—derivedgrowth factor，PDGF)和血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial cell growthfactor，VEGF)、趋化因子等细胞因子，这些因素的相互影响和相互作用形成了HF的动态变化网络。至今国际上尚无公认的安全有效、肝脏靶向性及长期耐受的药物被FDA批准应用于人类肝纤维化治疗。同时针对肝纤维化的治疗仍然没有进入临床应用的化学药物而仅仅局限于控制病因。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本申请旨在找到可治疗肝纤维化的小分子化合物，进而开发可用于肝纤维化治疗的化学药物。

具体地，本申请提供木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物在降低转化生长因子-β1、血小板衍生生长因子及血管内皮细胞生长因子mRNA中的任一种或更多种的表达中的用途。

在本申请中，木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物可以降低Collagen 1蛋白的表达。

在本申请中，木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物可以降低α-平滑肌肌动蛋白的表达。

在本申请中，木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物可以降低Collagen 1蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达。

在本申请中，木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物可以降低Collagen 1蛋白的表达，降低α-平滑肌肌动蛋白的表达或降低Collagen 1蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达。

在本申请中，木脂素化合物联合呋喃香豆素化合物可以降低肝纤维化程度。