[发明专利]硫代羟基乙酸酐的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到45～65℃后，将汽化的三氟乙酸酐通入到悬浮态气固反应装置中，从悬浮态气固反应装置顶部间歇式加入亚硫基二乙酸，反应2小时后，停止从进气口通入汽化的三氟乙酸酐，停止加热，将得到的固体产物从出料口导出；硫代羟基乙酸酐的纯化：将固体产物分别用冷藏的无水石油醚和无水乙醚进行洗涤，得到纯硫代羟基乙酸酐。本发明合成的硫代羟基乙酸酐的纯度高，产率高，其作为原料与高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐反应制得的厄多司坦收率高。

技术领域

本发明涉及厄多司坦中间体的制备，具体涉及一种硫代羟基乙酸酐的制备方法。

背景技术

厄多司坦，化学名：(±)-S-[2-[N-3-(2-氧代四氢噻吩基)乙酰氨基]]巯基乙酸，是一种粘痰溶解药，用于急性阻塞性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎，支气管哮喘等疾病引起痰液黏稠、咳痰困难等症。

目前，作为合成厄多司坦的关键中间体硫代羟基乙酸酐的合成方法有多种，以亚硫基二乙酸与酸酐或者酰氯合成的方法最为常见，如：Chem.Pharm.Bull.50(4)558-562(2002)文章中公开的是通过亚硫基二乙酸和醋酸酐在氮气的保护下回流3小时进行反应，反应结束后进行真空浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶得到硫代羟基乙酸酐(产率87％)。中国医药工业杂质2001,32(12)文章中公开的是通过亚硫基二乙酸和乙酰氯混合，回流3小时常压回收三氟乙酸酐，余物冷至-5℃，放置4小时，过滤，无水乙醚(50mL)洗涤得白色针状结晶(产率80％)。紧接着和高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐反应，得到厄多司坦(产率52.8％)

综上所述，在合成厄多司坦关键中间体硫代羟基乙酸酐的合成过程虽然简单，但是均存在反应产率低，反应时间长的问题，最终均存在如何得到高质量，高产率的硫代羟基乙酸酐的问题，以致后续合成厄多司坦低质量以及低收率的问题。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，其采用悬浮态气固反应装置进行气固反应制备硫代羟基乙酸酐，取消了常规反应有机溶剂的使用，合成了高质量，高产率的硫代羟基乙酸酐。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种硫代羟基乙酸酐的制备方法，包括以下步骤：

1)三氟乙酸酐的汽化：将三氟乙酸酐在汽化装置中进行汽化，待用；

2)硫代羟基乙酸酐的合成：将悬浮态气固反应装置内部温度预热到45～65℃后，将汽化的三氟乙酸酐从所述悬浮态气固反应装置底部设置的进气口通入到悬浮态气固反应装置中，从所述悬浮态气固反应装置顶部的进料口间歇式加入亚硫基二乙酸，反应2小时后，停止从所述进气口通入汽化的三氟乙酸酐，停止加热，将得到的固体产物从所述悬浮态气固反应装置底部设置的出料口导出；

3)硫代羟基乙酸酐的纯化：将所述固体产物分别用无水石油醚和无水乙醚进行洗涤，冷冻干燥，得到纯硫代羟基乙酸酐。

优选的是，其中，步骤2)之前还包括步骤：对所述悬浮气固反应装置中的气体进行检测，使得所述悬浮态气固反应装置中充满汽化的三氟乙酸酐，并不含有空气。

优选的是，其中，所述步骤1)中，所述悬浮态气固反应装置内部的温度在45～55℃之间保持1小时，温度在55～65℃之间保持1小时。

优选的是，其中，所述步骤2)中，亚硫基二乙酸的加入量为500g，间歇式加入时间为45min。

优选的是，其中，所述步骤3)中，洗涤步骤具体包括：将所述固体产物先用200mL冷藏的无水石油醚洗涤一次，再用200mL冷藏的无水乙醚洗涤一次。