[发明专利]一种吉西他滨中间体的高选择性的合成方法

说明书

本发明公开了一种吉西他滨中间体的高选择性的合成方法，具体包括如下工艺：具体包括如下工艺：Step1,T1的合成；Step2,T2的合成，将T1中滴加550kg双氧水，控制反应生成T2；Step3,T3的合成：向反应釜中加三水乙酸钠或者碳酸钠，用冰醋酸调节PH值，滴加10‑15％次氯酸钠水溶液，控制反应生成T3；Step4,T4的合成；Step5,T5的合成；Step6,T6的合成；Step7,T7的合成；Step8,T8的合成；Step9,T8构型转化；本吉西他滨中间体的高选择性的合成方法能够节省生产成本，同时还能够提高吉西他滨中间体的产率。

技术领域

本发明涉及药物合成化学领域，具体涉及吉西他滨中间体的高选择性的合成方法。

背景技术

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，该品首先由美国EliLilly公司开发研制，商品名“健择。盐酸吉西他滨可抑制 DNA的合成；作为前药，盐酸吉西他滨被细胞摄入后，经脱氧胞苷激酶磷酸化吉西他滨单磷酸酯，进一步转变为活性代谢物吉西他滨二磷酸酯或三磷酸酯。吉西他滨三磷酸酯可竞争性抑制DNA链的延长，导致DNA片段形成和细胞死亡，这种抑制活性可通过吉西他滨二磷酸酯和吉西他滨三磷酸酯的自身强化性质得到增强。其结果是在细胞内维持高浓度的吉西他滨代谢物，降低其竞争性抑制物脱氧胞苷三磷酸酯的细胞内浓度。吉西他滨磷酸化激活的效率比Ara-C强6倍。吉西他滨还具有独特的自我增强机制，可能包括代谢活化的产物对核苷激酶有更高的亲和力、穿透靶细胞膜能力的增加、药物排泄的减缓，从而使活化的核苷在细胞内持续高水平积聚，这一特点对于抗肿瘤效应的提高也很有意义。盐酸吉西他滨的独特药理机制和潜在价值带来了巨大的市场潜力，自上市以来，己经成为局限晚期或转移性非小细胞肺癌的一线药物，是全球市场上的十大抗肿瘤药之一。1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，1996年美国FDA也已批准，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。1999年经我国SFDA批准治疗非小细胞肺癌的一线用药。目前盐酸吉西他滨的临床的适应症有非小细胞肺癌、胰腺癌、膀肤癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。

上式为吉西他滨盐酸盐的分子式,吉西他滨盐酸盐是一种新型的人工合成的细胞周期性特异性抗代谢类抗肿瘤药物，属于核苷类似物，化学名称为 2-脱氧-2,2-二氟-b-核胞苷盐酸盐，其合成的关键中间体是2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-戊呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(T8)，以D-甘露醇为起始原料，用乙二醇二甲醚为溶剂，在无水氯化亚锡催化下，2，2-二甲基丙烷与 1，2和5，6位羟基选择性反应得到T2，T2在二氯甲烷溶剂里面用高碘酸钠氧化，得到甘油醛缩丙酮T3，甘油醛缩丙酮T3和二氟溴乙酸乙酯发生 Reformatsky反应得到T4，T4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5 在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，T6在三叔丁基氢化铝锂还原下反应成T7，T7再和甲基磺酰氯反应得到T8,见附图1。

由上述合同路线合成的吉西他滨盐酸盐的过程中,存在以下四点问题:

(1)、T6→T7的合成过程中需在超低温(-60℃以下)下反应，这样就需要消耗大量的能源及增加深冷设备，如液氮制冷装置。

(2)、T6→T7的合成过程中使用的还原剂三叔丁基氢化铝锂不稳定，需要自己制备，用氢化铝锂和叔丁醇在乙醚溶剂下反应，氢化铝锂遇水非常容易燃烧，乙醚也易着火，生产上存在较大的安全风险。

(3)、T7→T8合成过程中，产品T8的所需要的异构体a含量低，需要结晶得到高含量的异构体a使用，结晶母液中含有20％左右产品无法利用，而作为副产物废去，这样不仅造成收率低下，成本高而且对环境污染大，增加三废的处理成本。

发明内容

为了达到上述目的，本发明提出了本发明旨在提供一种经济效益高效益高的吉西他滨中间体的高选择性的合成方法，具体技术方案如下：

一种吉西他滨中间体的高选择性的合成方法，具体包括如下工艺：