[发明专利]一种盐酸苯海索的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸苯海索的合成方法，本发明经过研究，发现使用甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚混合溶剂，同时调整生产工艺的具体参数和操作方法，盐酸苯海索粗品收率85%以上。盐酸苯海索粗品，纯度大于98%。本发明同时大大提高了盐酸苯海索的收率和质量，生产上也更加安全和利于工业化。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，更为具体地说涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的合成方法。本发明提供了一种质量好、收率高、利于工业化合成盐酸苯海索的方法。

背景技术

盐酸苯海索的化学名称为 1- 环己基 -1- 苯基 -3-(1- 哌啶基 )- 丙醇盐酸盐，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状，50年代就已在国外上市，国内于60年代陆续上市，现仍作为抗帕金森病常用药物。盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)结构式如下：

盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行曼尼希反应得到盐酸哌啶苯丙酮：

再以盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、其经过水解，即可得到盐酸苯海索：

而其中的格氏加成反应是盐酸苯海索合成的关键，决定盐酸苯海索的质量、收率和成本。在目前公开的技术文献中，专利CN201010566438.8中格氏加成反应采用了甲基叔丁基醚代替乙醚，解决了现有的盐酸苯海索制备工艺中采用乙醚做为格氏试剂反应溶剂存在的安全问题，但收率较低只有60%左右；专利CN201410310843.1中，采用四氢呋喃为格氏试剂反应溶剂，溴乙烷为引发剂进行格氏加成反应，提高了生产上的安全性，但收率也只有60%左右。为提高盐酸苯海索的收率、质量及生产上的安全性和利于工业化，有必要研发一种新的格氏加成反应工艺。

发明内容

本发明经过研究，发现使用甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚混合溶剂，同时调整生产工艺的具体参数和操作方法，大大提高了盐酸苯海索的收率和质量，生产上也更加安全和利于工业化。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：

(1)向反应罐中抽入溶剂A，少量氯代环己烷和微量碘粒，通氮气，再加入镁粉，搅拌、升温至反应引发；所述的氯代环己烷（用量7%）、微量碘粒（用量为氯代环己烷的0.3%）；

(2)保温滴加氯代环己烷和溶剂B混合液，滴完，45-55℃，保温反应1.5—2.0小时；

（3）再向其中分10次加入苯丙酮哌啶盐酸盐，每次的量10%，温度5—10℃，加毕保温反应1.5—2.0小时。

(4)、低温加入稀盐酸溶液，加完后，搅拌保温2小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索粗品；

（5）盐酸苯海索粗品用乙醇精制得精品；

所述的格氏加成反应溶剂A为：甲基叔丁基醚、溶剂B为乙二醇二甲醚，其甲基叔丁基醚与乙二醇二甲醚体积比为1：3—3：1；

本发明进一步公开了盐酸苯海索合成方法在用于提高盐酸苯海索收率和纯度方面的应用，实验结果显示：盐酸苯海索粗品收率85%以上，纯度大于98%。

本发明更加详细的描述如下： 一种盐酸苯海索的合成方法，先制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其特征在于所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：

(1)向反应罐中抽入溶剂A，少量氯代环己烷和微量碘粒，通氮气，再加入镁粉，搅拌、升温至反应引发。