[发明专利]在人实体瘤中的基因缺损和突变体ALK激酶

说明书

本发明涉及在人实体瘤中的基因缺损和突变体ALK激酶。根据本发明，现已在人实体瘤，例如非小细胞肺癌(NSCLC)中鉴定了新的涉及第2号染色体的基因缺失和易位，其导致结合部分间变性淋巴瘤激酶(ALK)激酶与部分二级蛋白质的融合蛋白。因此，本发明部分地提供了分离的多核苷酸和载体，其编码所披露的突变体ALK激酶多肽，用于检测它的探针，分离的突变体多肽，重组多肽，以及用于检测融合和截短的多肽的试剂。所披露的这种新融合蛋白的鉴定使得可以用新方法来确定在生物样品中这些突变体ALK激酶多肽的存在，本发明还提供了对抑制蛋白质的化合物进行筛选的方法，以及对以突变体多核苷酸或多肽为特征的癌症的进展进行抑制的方法。

本申请是申请日为2007年4月13日、分案提交日为2013年7月22日、申请号为201310309345.0、发明名称为“在人实体瘤中的基因缺损和突变体ALK激酶”的分案申请的再次分案申请，其中申请号为201310309345.0的分案申请是申请日为2007年4月13日、申请号为200780021431.4、发明名称为“在人实体瘤中的基因缺损和突变体ALK激酶”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2006年4月14日提交的目前未决的USSN 60/792,364的优先权和权益，将其全部披露内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明通常涉及与癌症有关的蛋白质和基因，以及涉及癌症的检测、诊断和治疗。

背景技术

许多癌症以细胞信号通路的破坏为特征，其导致细胞过程的异常控制，或导致不能控制细胞的生长和增殖。这些破坏经常由特定信号蛋白(如激酶)活性的变化所引起。这些癌症包括实体瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国，NSCLC是癌症死亡的主要原因，并且占所有肺癌的约87％。在美国每年有约151,000个NSCLC新病例，并且据估计仅在美国每年120,000以上的患者将死于该疾病。参见“Cancer Facts and Figures 2005,”AmericanCancer Society。包括三种不同亚型的NSCLC经常仅在它已经转移以后被检测到，因此在诊断的两年内死亡率是75％。

已知，导致具有异常信号活性的激酶融合蛋白的基因缺失和/或易位可以直接导致某些癌症。例如，已直接证明，BCR-ABL癌蛋白(一种酪氨酸激酶融合蛋白)是人慢性髓细胞性白血病(CML)的病原体。在至少90-95％的CML病例中发现的BCR-ABL癌蛋白是通过基因序列从第9号染色体上的c-ABL蛋白质酪氨酸激酶易位到第22号染色体上的BCR序列而产生的，这产生所谓的费城染色体。参见例如，Kurzock et al.,N.Engl.J.Med.319:990-998(1988)。在急性淋巴细胞白血病和NSCLC病例中也观测到易位。

已描述了导致与各种其它癌症有关的突变体或融合蛋白的基因易位和缺失。例如，Falini et al.,Blood 99(2):409-426(2002)，综述了已知发生在血液癌症中的易位，包括在ALCL中发现的NPM-ALK融合。到目前为止，仅描述了发生在肺癌中的有限数目的基因易位、缺失、以及突变体蛋白质，包括涉及Notch3的t(15；19)易位。参见Dang et al.,J.Natl.Can.Instit.92(16):1355-1357(2000)。在小细胞和非小细胞肺癌中已发现RNA结合蛋白-6(EML-4)表达和/或活性方面的缺损。参见Drabkin et al.,Oncogene 8(16):2589-97(1999)。然而，到目前为止，还没有描述在人NSCLC癌症中涉及蛋白激酶的易位或缺失。