[发明专利]一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷‑3‑酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。以环己酮为原料，与硝基甲烷在氨水中反应，得到1‑硝基甲基环己胺；接着加入过量盐酸，在醇溶剂中钯/碳催化加氢得到1‑氨基甲基环己胺二盐酸盐；接着加入无机碱解离后，与卤乙酰卤/卤乙酸酯反应得到1,4‑二氮杂螺[5,5]十一烷‑3‑酮。该合成方法反应步骤少，操作可以连续进行，原料易得，得到产品HPLC纯度大于99.0％，具备潜在的工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮，英文名：1,4-Diaza-spiro[5.5]unde can-3-one，CAS：1547757-91-4，螺杂环化合物是有机杂环化合物在一个重要的分支，它广泛存在于天然化合物中，近年研究重点是螺杂环化合物的合成方法，以开发具有生物活性的螺杂环化合物。

1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮具有独特的化学结构和重要的药理活性，近年来引起了化学和药物化学研究者的广泛重视，是合成降食欲肽的中要中间体，该类化合物合成的药物具有舒张心血管、调节钙离子、治疗阿尔默茨病、明显改善进食或睡眠障碍等广泛生物活性，在医药等方面表现出优异的活性。

其中，螺[5,5]十一烷-3-酮是合成作为螺杂环化合物的重要中间体，可经过多种不同的路线来合成。其中专利WO2018/5865,2018,A1介绍1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮合成方法中，其合成路线如下：

其中应用到像三甲基硅氰和钛酸异丙酯这样价格较高的试剂，并用到四氢铝锂危险试剂，其在放大过程中存在安全隐患。

现有公开专利或文献中，对于该化合物研究较少，因而有必要对1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得，安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明以环己酮为原料，与氨水与硝机甲烷混合条件下得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐IM1；随后与盐酸与钯/碳在有机醇溶剂中加氢得到1-氨基甲基环己胺盐酸盐IM2；随后与无机碱解离后，与氯乙酰氯反应得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮IM3。

本发明所述一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法，包括如下步骤：

第一步：氨水与硝基甲烷混合，与环已酮反应得到1-硝基甲基环己胺，加入过量盐酸得到1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液；

第二步：1-硝基甲基环己胺盐酸盐溶液在钯/碳存在下氢化反应，得到1-氨基甲基环己胺二盐酸盐；

第三步：将1-氨基甲基环己胺二盐酸盐在碱和卤乙酰卤反应得到1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述氨水与硝基甲烷混合温度在-10℃～5℃，加入环已酮后室温反应。

进一步地，在上述技术方案中，第一步所述环已酮、氨水与硝基甲烷摩尔比为1:3.0-4.5:1.25-1.35；所述过量盐酸为环己酮加入量的2-3当量。

进一步地，在上述技术方案中，第二步所述钯/碳选自5％或10％，溶剂选自与水混溶的有机溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步氢气压力为0.1-0.4Mpa，反应温度为20-60℃。

进一步地，在上述技术方案中，第三步卤乙酰卤选自氯乙酰氯或溴乙酰溴。