[发明专利]一种环状NGR多肽、放射性核素标记分子探针及其应用

说明书

本发明提供了一种环状NGR多肽、放射性核素标记的氨肽酶靶向分子探针及其应用，所述分子探针是以放射性核素标记该环状NGR多肽得到；或先将环状NGR多肽与双功能螯合基团偶联，再以放射性核素对其进行标记得到。该放射性核素标记的氨肽酶靶向分子探针可以用于制备诊断氨肽酶N(CD13)高表达肿瘤的显像剂或用于制备生物靶向治疗氨肽酶N(CD13)高表达肿瘤的药物。其能够在体内准确定位整合素受体，通过核医学显像，实现肿瘤分子影像目的，能够显著提高其体内的靶向性和滞留时间；并可作为放射性治疗核素的载体，准确定位氨肽酶N(CD13)肿瘤，实现对肿瘤的治疗目的。所述环状NGR多肽的结构式为：

技术领域

本发明属于氨肽酶靶向多肽及放射性药物标记分子探针和核医学技术领域，具体涉及一种环状NGR多肽、放射性核素标记分子探针及其应用。

背景技术

氨肽酶N(CD13)是一类被称为肿瘤标记物的金属蛋白酶，其不仅在肿瘤血管迅速增长的部分过度表达，同时也在乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤膜细胞膜表面有高表达，在肿瘤侵袭转移及新生血管生成中发挥重要作用。

NGR(由天门冬酸-甘氨酸-精氨酸组成的三肽)能与氨肽酶N(CD13)特异性结合。NGR-hTNF(重组人肿瘤坏死因子)结合的肿瘤新生血管靶向治疗药物已经完成三期临床，并向EMA提出申请。环状NGR(GG-CNGRC)特异性好于直链NGR(GNGRGGYC)肽。

含有NGR序列的环状肽c(NGR)与肿瘤坏死因子(TNF)结合可以将治疗效果提高12-15倍。但由于NGR环状衍生物c(NGR)结构过小，作为放射性药物在体内会被肾脏快速代谢，特别当其被用于长半衰期的治疗型放射性核素(如¹⁷⁷Lu)结合时，其体内快速代谢的缺点，将无法实现肿瘤治疗且对肾脏等代谢器官带来极大的副作用。

因此，如何对环状NGR—c(NGR)多肽结构进行修饰以提高其体内的靶向性和滞留时间对于提高治疗性核素在肿瘤中的滞留和聚集，成为本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种环状NGR多肽、放射性核素标记分子探针及其应用。本发明提供了一种环状NGR多肽及含有该多肽结构的一种新型的氨肽酶N(CD13)特异性受体结合的分子探针结构，通过放射性核素标记后，可以在体内准确定位整合素受体，通过核医学显像，实现肿瘤分子影像目的。本发明所提出的新型分子探针还可以作为放射性治疗核素的载体，准确定位氨肽酶N(CD13)肿瘤，实现对肿瘤的治疗目的。

本发明的目的之一是提供一种环状NGR多肽，环状NGR多肽记为KGCYGGC*NGRC*，其分子结构如下式Ⅰ所示：

本发明的目的之二是提供一种放射性核素标记的氨肽酶靶向分子探针，该分子探针是以放射性核素标记如上的环状NGR多肽得到；或先将环状NGR多肽与双功能螯合基团偶联，再以放射性核素对其进行标记得到。

进一步的是，所述放射性核素选自¹³¹I、¹²⁵I、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁸Re、¹⁸F[AlF]、⁶⁸Ga或^99mTc。

本发明的目的之三是提供一种放射性核素标记的氨肽酶靶向分子探针的应用，所述应用包括上述分子探针在制备诊断氨肽酶N(CD13)高表达肿瘤的显像剂中的应用；或上述分子探针在制备生物靶向治疗氨肽酶N(CD13)高表达肿瘤的药物中的应用。

本发明的目的之四是提供一种用于诊断氨肽酶N(CD13)高表达肿瘤的显像剂，其含有本发明的上述放射性核素标记的氨肽酶靶向分子探针。